综述：IgG4相关性疾病能否被治愈？

这篇综述系统阐述了IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的发病机制与治疗进展。作为罕见的慢性免疫介导性纤维炎症性疾病，其病理特征涉及Th2-CD4+T细胞、浆母细胞及CD4+SLAMF7+细胞毒性T细胞的异常活化。目前糖皮质激素和利妥昔单抗仍是基础疗法，而针对B细胞谱系和特异性T细胞亚群的靶向治疗展现出前景。

　　

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种新近认识的慢性系统性纤维炎症性疾病，其特征性表现为多器官受累、血清IgG4水平升高以及组织中IgG4阳性浆细胞浸润伴席纹状纤维化。尽管具体发病机制尚未完全阐明，遗传背景、环境因素以及先天性和适应性免疫异常共同构成了"多重打击"假说的理论基础。

在免疫机制方面，中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）、M2型巨噬细胞和嗜碱性粒细胞的异常活化构成了先天免疫失调的基石。而适应性免疫环节中，B细胞谱系（特别是短寿命浆母细胞）与T细胞亚群（包括Th2-CD4⁺T细胞、滤泡辅助性T细胞以及独特的CD4⁺SLAMF7⁺细胞毒性T细胞）的交叉对话尤为关键。这些CD4⁺细胞毒性T细胞能够同时分泌IL-1β、TGF-β等促纤维化因子以及颗粒酶B、穿孔素等典型CD8⁺T细胞效应分子，成为组织损伤和纤维化的核心执行者。

临床治疗策略呈现阶梯式布局。糖皮质激素作为一线药物可使90%活动期患者获得缓解，但停药后高复发率（40-60%）成为主要临床挑战。二线方案中，B细胞耗竭剂利妥昔单抗显示出显著疗效，其机制不仅通过清除CD20⁺B细胞，更关键的是阻断了浆母细胞的再生来源。免疫调节剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等则主要用于维持治疗。

未来治疗方向聚焦于精准靶向策略：针对B细胞谱系，新型抗CD19/CD20双特异性抗体和BAFF/APRIL抑制剂正在评估中；针对致病性T细胞亚群，SLAMF7单抗（借鉴多发性骨髓瘤治疗经验）和IL-4/IL-13通路抑制剂展现出独特价值。值得注意的是，IgG4分子本身的"双面性"仍需深入探讨——虽然其Fab臂交换特性通常表现为抗炎作用，但在某些条件下可能转化为致病性自身抗体。

基础研究向临床转化的瓶颈在于疾病模型的缺乏。目前日本学者建立的HLA转基因小鼠模型为机制研究提供了重要工具，但尚不能完全模拟人类疾病的多器官受累特征。国际多中心注册研究（如美国NIH发起的PROGRESS项目）正致力于建立生物样本库和临床数据库，为开展随机对照试验奠定基础。

诊断标准的优化同样值得关注。2019年ACR/EULAR分类标准将组织病理学特征与临床指标相结合，但血清IgG4水平的诊断价值仍存争议。新兴生物标志物如浆母细胞计数、血清IL-33水平等正在验证中，而PET-CT在评估多系统受累方面具有独特优势。

在特殊人群管理方面，无症状患者的处理策略存在分歧。约10%病例可自发缓解，对于仅表现为轻度颌下腺肿大或局限性淋巴结病的患者，密切观察可能是合理选择。但涉及关键器官（如垂体、主动脉、胆管等）时，即便无症状也需积极干预以防止不可逆损伤。

疾病修饰治疗（DMT）概念的引入标志着治疗理念的转变。与传统免疫抑制不同，DMT更强调选择性调节异常免疫应答而不导致广泛免疫抑制。例如，靶向浆母细胞表面CD38的达雷妥尤单抗、阻断CD4⁺CTL归巢的CCR4拮抗剂等特异性干预手段正在临床试验中验证。

跨学科合作网络的建立为这类罕见病研究注入活力。国际IgG4-RD研讨会已连续举办12届，形成了包含风湿科、消化科、病理科等多学科专家在内的研究联盟。这种协作模式不仅加速了基础发现向临床应用的转化，更推动了诊疗规范的全球化统一。

展望未来，随着单细胞测序等技术的应用，对疾病异质性的认识将更加深入。个体化治疗策略的制定需要整合临床表型、分子分型和治疗反应预测标志物等多维信息。而生物制剂时代带来的机遇与挑战，也促使临床医生重新思考治疗目标——从单纯症状控制转向疾病修饰和长期预后改善。