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本综述聚焦干细胞胚胎模型，探讨其在解析人类胚胎着床及滋养层侵袭机制中的价值。介绍了囊胚样结构（blastoids）、滋养层干细胞（hTSCs）及类器官（TOs）等模型，分析其在模拟着床过程、滋养层分化及相关疾病（如子痫前期）研究中的进展与挑战。
引言
人类早期发育因伦理和技术限制，长期处于 “黑箱” 状态。卡内基胚胎系列切片虽提供了早期形态学观察窗口，但人与小鼠在着床方式、上胚层形态、胚胎嵌入深度及滋养层侵袭能力等方面存在显著差异，使得小鼠模型难以准确模拟人类过程。着床失败是体外受精失败和早期流产的主要原因，而滋养层侵袭不足与子痫前期（影响全球 2-8% 妊娠的高血压疾病）等妊娠并发症密切相关。传统的原代胎盘培养和永生化滋养层细胞系无法完全重现滋养层从祖细胞状态的分化过程，因此亟需人类特异性模型。
干细胞技术的突破为解决这一难题提供了新途径。基于 naive 人类多能干细胞（hPSCs）构建的囊胚样结构（blastoids）及滋养层干细胞（hTSCs）、滋养层类器官（TOs）等模型，正成为研究着床和滋养层侵袭的关键工具。
人类囊胚着床
现有认知与模型系统
着床是囊胚（受精后约 1 周形成）附着并侵入子宫内膜的关键过程，包括定位、黏附、侵袭三个阶段。小鼠模型揭示了表皮生长因子（EGF）等分子介导的母胎互作机制，但人类特异性模型的需求迫切。
2021-2022 年，三个团队利用 naive hPSCs 成功构建人类 blastoids，其结构包含外层滋养外胚层（TE）和内细胞团（ICM），单细胞 RNA 测序显示超 97% 细胞转录特征与囊胚阶段胚胎匹配。不同培养条件下（如 PXGL 法与 5iLA 培养基）的 blastoids 均能模拟着床前后的发育事件，如羊膜腔形成和 TE 重塑。在 3D 基质中培养的 blastoids 可发育至原肠胚阶段，转录组接近卡内基 7 期胚胎。
子宫内膜类器官模型（如 Turco 等开发的含腺体上皮的 ECM 嵌入模型，及 Boretto 等优化的 WNT 激活模型）能模拟激素响应和蜕膜化过程。共培养系统（如 Kagawa 的二维子宫内膜层与 blastoids 互作模型、Shibata 的顶端外露子宫内膜类器官与 blastoids 共培养模型）已能重现着床关键步骤，如极性 TE 附着和滋养层合胞体化。
挑战与未来方向
当前模型缺乏包含滋养层、子宫内膜、免疫和血管细胞的多层共培养系统。血管重塑和免疫细胞（如蜕膜自然杀伤细胞）的缺失限制了对着床微环境的模拟。子宫内膜类器官的顶端极性反转问题需通过微流控技术等解决。未来需开发含基质成纤维细胞、免疫细胞和血管的 “子宫内膜组装体”，并结合单细胞测序和基因编辑技术，解析母胎互作的分子机制，尤其是复发性着床失败的遗传基础。
人类滋养层侵袭
现有认知与模型系统
着床后，滋养层细胞分化为合胞体滋养层（STB）和侵袭性绒毛外滋养层（EVT）。EVT 侵入子宫蜕膜和肌层，重塑螺旋动脉，其异常侵袭与子痫前期、胎儿生长受限等疾病相关。
2018 年，Okae 等利用 “SAVECY” 培养基从原代绒毛细胞和囊胚中成功分离 hTSCs，其可分化为 STB 和 EVT 样细胞。Naive hPSCs 经重编程后也可生成 hTSCs，且转录特征更接近着床后滋养层。基于 hTSCs 的 3D 类器官模型（如 Turco 的原代 TOs 和 Karvas 的干细胞来源 TOs，SC-TOs）能模拟绒毛结构和 EVT 侵袭，SC-TOs 在共培养中表现出与原代 TOs 相似的侵袭能力，并可用于病原体易感性研究。
挑战与未来方向
SAVECY 培养的 hTSCs 是否完全模拟体内双能祖细胞状态存在争议。现有模型缺乏对 EVT 亚型（如血管内滋养层 eEVT、间质 EVT iEVT 和巨细胞 GC）的模拟，可能与缺乏母源细胞互作有关。此外，常用的 Matrigel 基质机械特性与人类蜕膜不符，需开发仿生细胞外基质（ECM）以重现生物力学信号。转录因子调控网络的解析将助力特异性 EVT 亚型的体外诱导。
讨论
基于干细胞的胚胎和胎盘模型为研究着床和滋养层侵袭提供了突破性工具。Blastoids 结合子宫内膜模型可模拟早期着床事件，而 hTSCs 和 TOs 为晚期滋养层分化和疾病建模提供了伦理可行的途径。未来需优化培养条件以更贴近体内环境，开发包含多细胞类型和仿生基质的复杂模型，并结合基因组编辑和单细胞技术，深入解析母胎互作的分子机制，为妊娠并发症的诊疗提供新策略。这些模型的发展标志着人类早期发育研究进入新时代，有望揭开妊娠成功与失败的关键奥秘。
