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【编辑推荐】为探究二甲双胍对 2 型糖尿病（T2DM）患者谵妄风险的影响，研究人员基于 TriNetX 网络，对比 84,221 例二甲双胍与 DPP-4i 使用者。发现二甲双胍降低谵妄（AHR=0.86）及死亡风险（AHR=0.76），为 T2DM 一线用药选择提供关键证据。
随着全球糖尿病负担的不断加重，2 型糖尿病（T2DM）患者的神经认知并发症日益受到关注。谵妄作为一种急性认知功能障碍，不仅会导致住院时间延长、死亡率升高，更是痴呆的重要预测因子。然而，目前针对 T2DM 患者谵妄预防的药物选择仍存在争议。尽管二甲双胍（metformin）作为 T2DM 一线治疗药物被报道可能具有神经保护作用，但既往研究多将其与未用药者对比，存在显著的选择偏倚，且缺乏与其他二线药物（如二肽基肽酶 - 4 抑制剂，DPP-4i）的直接比较。因此，明确二甲双胍在预防谵妄中的真实疗效，对于优化 T2DM 患者的治疗策略、降低神经认知衰退风险具有重要临床意义。
为填补这一研究空白，来自相关研究机构的研究人员利用 TriNetX 全球联合健康研究网络，开展了一项大规模跨国队列研究。该研究纳入 860,388 例 T2DM 患者，通过倾向评分匹配（PSM）后，对 84,221 例二甲双胍使用者与 84,221 例 DPP-4i 使用者进行长期随访，主要观察终点为谵妄发生率，次要终点包括全因死亡率。研究成果发表在《Diabetes Research and Clinical Practice》，为临床决策提供了重要依据。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 数据来源与队列构建：依托 TriNetX 网络整合全球 142 家医疗机构的去标识化电子健康记录（EHRs），涵盖人口学特征、诊断、用药等多维度数据，确保样本的多样性和代表性。
- 倾向评分匹配（PSM）：通过 PSM 平衡两组患者的基线特征（标准化均差 ASMD<0.1），减少混杂因素影响，构建可比队列。
- 生存分析：运用 Cox 比例风险模型计算调整后风险比（AHR），评估二甲双胍与谵妄及死亡率的关联，并通过敏感性分析处理竞争风险，验证结果的稳健性。
研究结果
1. 谵妄发生率与二甲双胍的保护作用
通过长期随访发现，二甲双胍组的谵妄累积发生率（8.52%）显著低于 DPP-4i 组（9.33%）。经 Cox 模型调整混杂因素后，二甲双胍使用者的谵妄风险降低 14%（AHR=0.86，95% CI：0.83–0.89），提示其对谵妄具有潜在预防作用。
2. 全因死亡率的差异
在次要终点分析中，二甲双胍组的全因死亡率同样显著低于 DPP-4i 组（AHR=0.76，95% CI：0.74–0.78），表明二甲双胍可能带来额外的生存获益。
3. 亚组分析与敏感性验证
亚组分析显示，无论年龄、性别及血糖控制水平如何，二甲双胍降低谵妄风险的效应均一致。进一步通过敏感性分析排除生存偏倚等干扰因素后，结果依然稳健，强化了二甲双胍神经保护作用的可靠性。
研究结论与讨论
本研究通过大规模跨国队列数据证实，与 DPP-4i 相比，二甲双胍治疗与 T2DM 患者谵妄风险降低及全因死亡率下降显著相关。这一结果不仅为二甲双胍作为 T2DM 一线治疗的地位提供了新的证据支持，尤其为存在神经认知衰退风险的患者提供了重要用药参考。尽管近年来新型降糖药物（如 SGLT2i、GLP-1 RA）在心血管和肾脏保护方面表现出优势，但其长期神经认知安全性数据仍不足，而二甲双胍的长期使用经验和本研究揭示的神经保护作用，使其在预防谵妄和认知衰退方面具有独特优势。
研究的局限性在于仅基于观察性数据，无法完全排除残余混杂因素，且未涉及药物作用的具体分子机制。未来需进一步开展机制研究和前瞻性随机对照试验（RCT），以明确二甲双胍神经保护效应的潜在通路（如 AMPK/mTOR 通路等），并验证其在不同种族和临床特征人群中的普适性。尽管如此，本研究为糖尿病管理中重视神经认知并发症预防、优化药物选择提供了关键的临床证据，对降低全球老龄化社会中糖尿病相关认知障碍的负担具有重要公共卫生意义。
