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随着老龄化加剧，认知障碍问题凸显。低硒与老年人认知衰退相关，但机制不清。研究人员通过给小鼠喂正常 / 缺硒饲料 24 周，结合多技术探究。发现缺硒损害小鼠认知，涉及转录组、神经突触损伤及代谢物变化，为认知障碍机制提供新视角。
随着全球老龄化进程的加速，认知障碍正成为日益严峻的公共健康挑战。轻度认知障碍（MCI）作为痴呆的前驱阶段，影响着全球约 18% 的人口，且每年约 20% 的 MCI 患者会进展为痴呆，预计到 2050 年全球痴呆患者将达 1.5 亿人。已有研究表明，低硒状态与老年人认知衰退存在关联，且阿尔茨海默病（AD）患者的红细胞、脑脊液和脑组织中硒浓度显著降低。然而，长期硒缺乏对成年小鼠认知功能的影响及其潜在机制仍不明确，尤其是海马体相关认知、神经突形态和突触超微结构的变化尚未完全阐明。
为填补这一研究空白，徐州医科大学的研究人员开展了相关研究。他们通过构建长期硒缺乏小鼠模型，结合多组学和形态学分析，深入探讨了硒缺乏诱导认知障碍的分子机制。研究结果发表在《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为理解硒营养与认知健康的关系提供了重要科学依据。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：行为学测试（新物体识别任务 NORT、物体位置任务 OLT、Y 迷宫双试记忆任务、筑巢试验）评估小鼠认知功能；海马体转录组测序及实时荧光定量 PCR（RT-qPCR）分析基因表达变化；高尔基 - 考克斯染色（Golgi-Cox staining）和透射电子显微镜（TEM）观察神经突完整性、树突棘密度及突触超微结构；蛋白质免疫印迹法（Western blotting）检测突触相关蛋白表达；基于液相色谱 - 质谱联用（LC-MS/MS）的非靶向脑代谢组学分析代谢物变化。实验使用 8 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠，随机分为正常饮食组（0.2 mg/kg Se）和缺硒饮食组（0.02 mg/kg Se），干预 24 周后进行各项检测。
3.1 成功建立硒缺乏动物模型
通过检测心脏和肾脏中硒蛋白（Gpx1、Gpx4、Selenos）的表达，发现缺硒组小鼠相关蛋白水平显著降低，证实长期缺硒模型构建成功。
3.2 长期缺硒损害小鼠认知功能
行为学测试显示，缺硒组小鼠在 NORT 中对新物体的探索时间比例降低，OLT 中对新位置物体的探索时间减少，Y 迷宫中对新臂的探索时间和次数减少，且筑巢试验中未撕棉花重量增加、Deacon 巢评分降低，表明其物体识别记忆、空间记忆及自理能力均受损。
3.3 缺硒改变海马体转录组谱
转录组分析发现 713 个差异表达基因（DEGs），富集于认知行为、突触传递、树突发育和突触可塑性相关通路，如轴突导向、谷氨酸能突触、长时程增强（LTP）等。关键基因如 Mapk3、Camk2g、Fos、Arc 等表达下调，Grm5、Mdm2 等上调，提示转录组改变参与认知障碍。
3.4 缺硒损伤神经突完整性和树突棘密度
高尔基染色显示，缺硒组小鼠海马体神经突总长度、分支数量减少，树突分支复杂度降低，树突棘密度显著下降，表明神经突退化和树突棘减少是缺硒诱导认知障碍的形态学基础。
3.5 缺硒破坏突触超微结构并抑制突触蛋白表达
透射电镜观察发现，缺硒组小鼠海马 CA1 区突触前活性区长度缩短、突触后致密物（PSD）厚度变薄、突触间隙增宽。Western blotting 显示，脑源性神经营养因子（BDNF）、突触素（SYP）、突触后致密蛋白 95（PSD95）等突触蛋白表达显著降低，揭示突触结构和功能损伤。
3.6 脑代谢组改变参与缺硒诱导的认知障碍
代谢组学鉴定出 45 种差异代谢物（DMs），其中甲基丙二酸（MMA）水平升高，N - 乙酰 - 1 - 天冬氨酰谷氨酸（NAAG）和 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）水平降低。相关性分析表明，MMA 与双试记忆任务表现呈负相关，NAAG 呈正相关，提示这些代谢物可能通过影响神经代谢和甲基化过程参与认知损伤。
研究结论与意义
本研究证实，长期硒缺乏通过多重机制诱导小鼠认知障碍：一是干扰海马体中与认知、突触可塑性相关的转录组谱，如调控 Mapk3、Camk2g 等基因表达；二是导致神经突退化、树突棘密度降低和突触超微结构损伤，破坏神经元连接和信号传递；三是重塑脑代谢模式，涉及甲基丙二酸积累和 NAAG、SAM 等代谢物失衡，可能影响神经保护和甲基化功能。这些发现不仅为认知障碍的发病机制提供了新视角，也强调了补硒在维持认知健康中的重要性，为通过营养干预预防年龄相关认知衰退提供了实验依据。未来研究可进一步探讨肠道 - 脑轴在硒缺乏诱导认知障碍中的作用，以及差异代谢物的具体神经生物学功能，为开发针对性防治策略奠定基础。
