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本综述聚焦肝细胞癌（HCC）多模式治疗，涵盖外科手术（切除、肝移植 [LT]）、局部治疗（栓塞、消融、放疗等）及系统治疗（酪氨酸激酶抑制剂 [TKI]、免疫检查点抑制剂 [ICI]）的最新进展，结合循证数据探讨治疗策略，强调多学科协作及个体化治疗的重要性。
肝细胞癌治疗进展：多模式治疗策略与研究现状
流行病学与风险因素
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，第三大癌症相关死亡原因。2022 年全球约 86.6 万新发病例，75.9 万死亡病例，美国 2024 年预计 2.98 万新发病例及死亡。HCC 高发于 60-70 岁人群，男性更多见，东亚和非洲发病率最高。其发病与慢性肝病密切相关，肝硬化是主要风险因素，病因包括病毒性肝炎（HBV、HCV）、酒精性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等。非病毒性病因（如 MASH）在西方国家呈上升趋势，且 MASH 相关 HCC 更易在无肝硬化时发生。此外，铁过载、黄曲霉毒素暴露等也与 HCC 风险增加相关。
筛查与诊断
高危人群（肝硬化、慢性 HBV 感染者）需定期筛查，推荐每 6 个月行甲胎蛋白（AFP）检测联合超声（US）。对于 US 发现的可疑结节，需进一步行多期增强 CT 或 MRI 检查。CT 的典型表现为动脉期非边缘性强化、门静脉 / 延迟期廓清；MRI 对 < 2 cm 病灶诊断更优，灵敏度和特异度分别达 70% 和 94%。LI-RADS 分类系统通过标准化术语提升诊断一致性，LR-5 类病变确诊 HCC 的概率达 95%。肝活检适用于影像学不典型、非肝硬化患者或需鉴别其他肿瘤类型的情况，液体活检作为新兴技术，在监测肿瘤和早期检测中具有潜力。
分期系统
常用分期系统包括巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期、TNM 分期、CLIP 评分等。BCLC 分期结合肿瘤特征、肝功能（Child-Pugh 评分）和体能状态（PS），指导治疗决策：极早期（0 期）和早期（A 期）首选手术切除或肝移植；中期（B 期）推荐经动脉化疗栓塞（TACE）；晚期（C 期）采用系统治疗；终末期（D 期）仅对症支持。2022 年更新的 BCLC 指南纳入更多治疗进展，如肝移植扩展标准、局部治疗降期后移植等。
早期肝细胞癌的治疗
手术治疗
- 肝切除术：适用于单发肿瘤、肝功能良好（Child-Pugh A，MELD<9）、无门静脉高压的患者。解剖性切除可改善无复发生存（RFS），但需保留足够肝体积（非肝硬化> 30%，肝硬化 > 40%-50%）。对于多发肿瘤（≤3 个），谨慎选择患者可获生存获益，5 年生存率可达 56%-75%。术后肝衰竭风险与肝纤维化程度、切除范围相关，门静脉高压患者需谨慎评估。
- 肝移植：米兰标准（单发≤5 cm 或 3 个≤3 cm 肿瘤）是经典移植标准，5 年生存率超 70%。扩展标准如 UCSF 标准（单发 <6.5 cm 或 3 个 < 4.5 cm 且总和 < 8 cm）扩大了受益人群。桥接治疗（如 TACE、射频消融 [RFA]）可控制等待移植期间肿瘤进展，降期治疗使部分超出标准的患者获得移植机会。活体肝移植（LDLT）可缩短等待时间，疗效优于 deceased donor LT（DDLT）。
- 辅助治疗：目前尚无标准辅助治疗方案，索拉非尼、免疫联合治疗（如阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗）的临床试验未显示显著生存获益，仍需进一步研究。
局部进展期肝细胞癌的治疗
经动脉治疗
- TACE 与 DEB-TACE：TACE 通过栓塞肿瘤供血动脉并释放化疗药物，是中期 HCC 的标准治疗。载药微球 TACE（DEB-TACE）相比传统 TACE，客观缓解率更高，毒性更低。随机试验显示，DEB-TACE 的 1 年生存率达 86.2%，与 cTACE 无显著差异，但完全缓解率更高。
- 经动脉放射栓塞（TARE）：利用钇 - 90 微球靶向递送放疗，适用于大肿瘤、血管侵犯或桥接移植患者。个性化剂量方案（≥205 Gy）可提高客观缓解率至 71%，中位生存期达 22.9 个月，优于传统剂量。TARE 联合免疫治疗（如 PD-1 抑制剂）显示协同效应，客观缓解率超 80%。
- 肝动脉灌注（HAI）化疗：通过植入泵持续给药，FOLFOX 方案在晚期 HCC 中显示生存优势（中位 OS 13.9 vs 8.2 个月），联合索拉非尼可进一步延长生存期。
消融治疗
- 射频消融（RFA）与微波消融（MWA）：适用于≤3 cm 的小肿瘤，与手术切除疗效相当，5 年生存率达 54.8%-76.7%。MWA 因热沉效应小，更适合邻近血管的病灶。对于肝功能差或合并门静脉高压的患者，消融是优选。
- 立体定向放疗（SBRT）：精准放疗技术，局部控制率达 95%-100%，可作为桥接治疗或不能手术患者的替代方案。联合索拉非尼显著延长中位 OS 至 15.8 个月，优于单药治疗。
晚期肝细胞癌的系统治疗
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
- 一线治疗：索拉非尼是首个获批的 TKI，REFLECT 试验显示仑伐替尼非劣于索拉非尼（OS 13.6 vs 12.3 个月），客观缓解率更高（24% vs 9%）。两者均为一线选择，需根据患者耐受性决定。
- 二线治疗：瑞戈非尼、卡博替尼在索拉非尼进展后显示生存获益（OS 10.6 vs 7.8 个月，10.2 vs 8 个月）。雷莫芦单抗适用于 AFP≥400 ng/mL 的患者，中位 OS 8.5 个月。
免疫治疗
- 联合方案：阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗（IMbrave150 试验）一线治疗显著延长 OS（19.2 vs 13.4 个月），成为标准治疗。STRIDE 方案（度伐利尤单抗 + tremelimumab）在 HIMALAYA 试验中 OS 达 16.4 个月，优于索拉非尼。
- 单药治疗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗单药客观缓解率约 15%-16%，适用于不能耐受联合治疗的患者。CheckMate 459 试验显示纳武利尤单抗 OS 非劣于索拉非尼（16.4 vs 14.7 个月）。
多模式联合治疗
局部治疗（如 TACE、TARE）与系统治疗（免疫或 TKI）的联合显示协同效应。EMERALD-1 试验中，TACE + 度伐利尤单抗 + 贝伐珠单抗显著延长中位 PFS 至 15 个月，优于单纯 TACE。TARE 联合 PD-1 抑制剂的早期研究显示客观缓解率超 80%，中位 OS 未达到，提示免疫 - 放疗协同潜力。
新兴治疗与未来方向
抗体 - 药物偶联物（如靶向 GPC3、CD24）、嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在临床前研究中显示抗肿瘤活性，联合免疫或局部治疗可能增强疗效。多学科团队（MDT）协作是优化治疗的核心，通过整合外科、介入、肿瘤等多学科意见，结合患者个体情况制定精准方案，可显著改善生存结局。
结论
肝细胞癌治疗已进入多模式精准医疗时代，手术和肝移植仍是治愈关键，系统治疗和局部治疗的进展显著延长了晚期患者生存。未来需进一步探索生物标志物指导的个体化治疗、联合治疗策略及新兴技术，同时强调多学科协作以平衡肿瘤控制与肝功能保护，提升患者预后和生活质量。
