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为探究何时应用更广泛的下一代 DNA 测序检测，研究人员对 KRAS 野生型（KRAS-wt）胰腺导管腺癌（PDAC）开展研究。发现早发性（EO）KRAS-wt PDAC 中可操作的 TIER I-III 变异及基因融合更富集，提示全面基因组分析对指导靶向治疗的重要性。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，因其早期诊断困难、对放化疗抵抗，多数患者确诊时已处于晚期，预后极差。KRAS 突变是 PDAC 最常见的基因改变，约 90% 的患者存在 KRAS 突变，而剩余 10% 的 KRAS 野生型（KRAS-wt）患者中，仅有一小部分携带可用药的基因组变异。随着全球早发性（EO，确诊年龄≤52.5 岁）PDAC 发病率上升，且有证据显示年轻患者中 KRAS-wt 病例更富集，如何精准识别这类患者中可靶向的分子变异，成为突破传统治疗瓶颈的关键。在此背景下，意大利维罗纳大学综合医院和佩斯基耶拉德尔加尔达的 P. Pederzoli 医院的研究团队开展了相关研究，旨在明确早发性与晚发性 KRAS-wt PDAC 的分子特征差异，为临床靶向治疗提供依据。该研究成果发表在《ESMO Gastrointestinal Oncology》。
研究人员回顾性分析了 2017 年 2 月至 2025 年 2 月期间，两所意大利肿瘤中心 234 例胰腺肿瘤患者（224 例 PDAC 和 10 例胰腺腺泡细胞癌）的临床数据，通过 FoundationOne CDx（F1CDx）或 Liquid genepanel 进行下一代测序（NGS），检测基因组变异，并依据欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性量表（ESMO ESCAT）评估变异的临床可操作性。研究将 KRAS-wt PDAC 患者按确诊年龄分为早发性（≤52.5 岁）和晚发性（>52.5 岁）两组，比较两组间可操作变异的频率差异。
KRAS 状态与患者分层
在 224 例 PDAC 中，23.2%（52 例）为 KRAS-wt，76.8%（172 例）为 KRAS 突变型（KRASMUT）。KRASMUT肿瘤中，TP53、CDKN2A/B 和 SMAD4 等抑癌基因失活变异显著多于 KRAS-wt 肿瘤（P 均 < 0.0001），而 KRAS-wt 肿瘤中 DNMT3A 变异频率更高（32.7% vs 10.5%，P=0.0003）。此外，KRAS-wt 组中 ESCAT TIER I-III 可操作变异频率显著高于 KRASMUT组（23.1% vs 11.6%，P=0.04），且基因融合仅在 KRAS-wt 组中检测到（9.6% vs 0%，P=0.0006）。
KRAS 野生型 PDAC 中的基因融合与可操作性变异
通过受试者工作特征（ROC）曲线分析，确定 52.5 岁为区分 KRAS-wt PDAC 中可操作基因融合存在的最佳年龄截断值。早发性 KRAS-wt PDAC（11 例）中，ESCAT TIER I-III 可操作变异频率达 54.5%，显著高于晚发性组的 14.6%（P=0.006）。基因融合在早发性组中富集（36.4% vs 2.4%，P=0.005），包括 ALK、BRAF 和 RET 等融合类型。例如，1 例携带 RET::KIAA121 和 RET::WDFY4 融合的 36 岁女性患者，接受 RET 抑制剂塞普替尼治疗后，肝转移灶显著缩小，病情稳定达 33 个月。
讨论与结论
本研究证实，早发性 KRAS-wt PDAC 患者携带更高频率的可操作变异，尤其是基因融合，提示对年轻 KRAS-wt 患者进行全面基因组分析（CGP）可显著提高靶向治疗的机会。研究提出了针对 PDAC 的分子筛查策略：首先检测 KRAS 状态，对 KRAS-wt 且年龄≤52.5 岁的患者优先进行 NGS 检测，以识别可操作变异并制定个体化治疗方案。这一发现为优化资源利用、改善年轻 PDAC 患者预后提供了重要依据，有望推动精准医学在胰腺肿瘤中的应用。
研究通过回顾性队列分析和 NGS 技术，系统揭示了早发性 KRAS-wt PDAC 的分子特征，强调了年龄作为临床指标在指导基因组检测中的价值，为该领域的靶向治疗研究提供了新方向。未来需进一步扩大样本量，验证年龄截断值的普适性，并探索更多新型靶点的临床转化潜力。
