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针对 NNRTIs 面临的耐药突变、溶解性差等挑战，研究人员设计合成新型二芳基嘧啶（DAPY）衍生物，引入高 Fsp3 值脂肪环结构。结果显示化合物 9k 抗 HIV-1 活性优异，水溶性提升，为优化 NNRTIs 提供基础。
艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起，严重威胁全球公共健康。HIV 逆转录酶（RT）是抗病毒治疗的关键靶点，非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）通过结合 RT 的非核苷结合口袋（NNIBP）发挥作用。然而，现有 NNRTIs 面临多重挑战：第一代药物如奈韦拉平（NVP）、依非韦伦（EFV）易因 K103N 等单点突变产生耐药；第二代药物如埃替拉韦（ETR）虽对早期耐药株有效，但新出现的 E138K、K103N/Y181C 等突变复合物使其疗效下降。此外，以二芳基嘧啶（DAPY）为骨架的药物（如 ETR、利匹韦林 RPV）因高度芳香结构导致水溶性差（ETR 在 pH7.0 时溶解度 <<1 μg/mL），影响药代动力学特性。因此，开发兼具更强抗耐药性和良好成药性的新一代 NNRTIs 迫在眉睫。
在此背景下，研究人员聚焦于 NNIBP 中的 “耐受区 I”—— 该区域由 F227、V106、P236、Y318 等氨基酸残基构成，呈柔性 “凹槽” 结构并暴露于溶剂，可容纳多样化化学结构，为药物设计提供了改造空间。同时，引入高 Fsp3 值（分子中 sp3 杂化碳原子的比例，衡量成药性的重要指标）的脂肪环结构，有望改善药物的水溶性、代谢稳定性等理化性质。基于此，中国研究团队以 ETR 为基本骨架，在其 “右翼” 引入哌嗪环等高 Fsp3 值脂肪环，并在环末端引入氢键供体 / 受体基团，设计合成了一系列新型 DAPY 衍生物，相关研究发表于《European Journal of Medicinal Chemistry》。
研究采用的主要技术方法包括：①有机合成：通过亲核取代、还原反应、维蒂希反应等构建目标化合物骨架，合成路线见文献 [8,14,23-27]；②生物学评价：测定化合物对野生型（WT）HIV-1 及 K103N、E138K 等突变株的半数有效浓度（EC??）；③分子建模：通过分子动力学（MD）模拟分析化合物与 RT 的相互作用；④水溶性评估：测定化合物在 pH7.0 条件下的溶解度。
关键研究结果
化合物合成与结构表征
通过系列化学反应合成了目标化合物，所有化合物均经熔点测定、1H/13C 核磁共振（NMR）光谱及质谱（LC-MS）确证结构，薄层色谱（TLC）用于监测反应进程。
抗病毒活性评价
所有化合物对 HIV-1 WT 株表现出中等至优异的抗病毒活性，EC??值范围为 1.2-75 nM。其中，化合物 9k活性最为突出：对 WT 株 EC??为 0.0014 μM，对 K103N 突变株 EC??为 0.0041 μM，对 E138K 突变株 EC??为 0.0077 μM，均显著优于阳性药物 ETR、NVP 和 EFV。
分子建模与作用机制分析
分子动力学模拟显示，9k 通过其哌嗪环结构深入 RT 的耐受区 I，与 F227、V106 等残基形成特异性相互作用，同时末端氢键基团与溶剂暴露区残基形成额外氢键，这解释了其对耐药突变株的强效抑制作用。
水溶性改善
9k 在 pH7.0 时的水溶性为 1.38 μg/mL，虽仍处于较低水平，但较 ETR（<<1 μg/mL）有显著提升，表明引入高 Fsp3 值脂肪环结构可有效改善 DAPY 类化合物的水溶性。
研究结论与意义
本研究通过靶向 NNIBP 耐受区 I 并引入高 Fsp3 值脂肪环结构，成功开发了一系列新型 DAPY 类 NNRTIs。其中，化合物 9k 不仅对 HIV-1 WT 株及关键耐药突变株表现出卓越的抑制活性，还通过结构优化提升了水溶性，为克服现有 NNRTIs 的耐药性和药代动力学缺陷提供了新策略。分子建模结果揭示了其与 RT 的相互作用机制，为后续化合物优化提供了理论依据。该研究为开发新一代高效、低毒、抗耐药的 HIV-1 治疗药物奠定了基础，有望推动抗逆转录病毒联合疗法（cART）的发展。
