靶向细菌与人类左旋多巴脱羧酶的新型抑制剂开发：提升帕金森病药物治疗效果的关键突破

本研究针对帕金森病（PD）治疗中左旋多巴（levodopa）因肠道菌群酪氨酸脱羧酶（TyrDC）和宿主芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）代谢导致的生物利用度不足问题，通过虚拟筛选和体外实验发现了一类新型双靶点抑制剂（TyrDC IC50低至23 μM，AADC IC50 102-182 μM），为个性化治疗肠道菌群高代谢型PD患者提供了新策略。

　　

帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其核心治疗药物左旋多巴（levodopa）长期面临生物利用度低和副作用大的困境。究其原因，除了人类外周组织的芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）会代谢左旋多巴外，最新研究发现肠道微生物——尤其是粪肠球菌（Enterococcus faecalis）——表达的酪氨酸脱羧酶（TyrDC）同样能催化左旋多巴转化为多巴胺，导致仅不足50%的药物能到达大脑。这一发现揭示了现有AADC抑制剂（如卡比多巴）无法覆盖的代谢漏洞，亟需开发同时靶向宿主和菌群代谢通路的新型抑制剂。

针对这一挑战，芬兰分子医学研究所（FIMM）领衔的研究团队在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》发表重要成果。研究采用多管齐下的策略：首先通过计算机虚拟筛选（结合分子对接、药效团模型和形状相似性搜索）从15.8万化合物库中初筛候选分子；随后建立粪肠球菌细胞模型评估左旋多巴代谢抑制效果；最后通过重组TyrDC和AADC酶学实验、细胞毒性测试及抗菌活性分析验证先导化合物的特性。

3.1 计算机辅助发现活性分子
研究团队通过三种互补的计算方法筛选出394个候选化合物。分子对接基于粪肠球菌TyrDC同源模型（以乳酸杆菌TyrDC晶体结构为模板），药效团模型锁定关键底物结合残基，而形状相似性搜索则以左旋多巴、卡比多巴和已知TyrDC抑制剂AFMT为参照。这种多维度筛选显著提高了发现活性分子的概率。

3.2 新型双靶点抑制剂的鉴定
初筛发现的三个核心化合物（1-3）均含有对硝基苯甲酰胺骨架，在100 μM浓度下对粪肠球菌代谢左旋多巴的抑制率达49-92%。酶学实验显示它们对TyrDC（IC₅₀ 23-51 μM）和AADC（IC₅₀ 102-182 μM）均具抑制活性，其中化合物1的双重抑制效果最优（TyrDC IC₅₀ 23 μM，AADC IC₅₀ 102 μM）。值得注意的是，这些化合物在抑制代谢的同时还表现出抗菌活性（67%菌群增殖抑制），但伴随Hela细胞毒性（CC₅₀ 17-20 μM）。

3.3 结构优化与临床药物再发现
通过结构改造发现，羟基取代位置对活性至关重要：化合物4（双羟基修饰）保持双重抑制活性，而羟基位移至邻位（化合物5）或间位（化合物7）则导致活性丧失。有趣的是，临床抗寄生虫药（13-16）虽对TyrDC抑制较弱（IC₅₀ >300 μM），但能通过抗菌作用阻断左旋多巴代谢，其中化合物16对AADC抑制效果突出（IC₅₀ 14 μM）。

这项研究的意义在于首次报道了能同时靶向宿主和菌群左旋多巴代谢通路的小分子抑制剂。尽管先导化合物存在细胞毒性问题，但其核心骨架为开发无抗菌作用的特异性抑制剂奠定了基础。特别是对于肠道菌群高表达TyrDC的PD患者，此类双靶点抑制剂有望突破现有治疗瓶颈，实现真正的个性化医疗。未来研究需进一步优化化合物选择性，并探索其对血脑屏障穿透性和体内药效的影响，为临床转化铺平道路。