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本综述聚焦过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 - 1α（PGC-1α），系统阐述其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病中的关键作用，总结靶向 PGC-1α 的化学药物、天然提取物等治疗策略，揭示其作为治疗靶点的潜力与应用前景。
过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 - 1α（PGC-1α）的调控及其在神经系统疾病治疗中的潜在作用
神经系统疾病是影响中枢神经系统的灾难性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血损伤（如慢性脑灌注不足、缺血 / 再灌注损伤、短暂性脑缺血）和创伤性脑损伤等，是全球残疾的主要原因和第二大死亡原因。据全球疾病负担研究显示，其疾病负担持续加重，2016 年导致 2.76 亿伤残调整生命年（DALYs）和 900 万例死亡。当前治疗手段有限，靶向疾病关键蛋白成为重要策略。
PGC-1α 在神经系统疾病中的核心作用
PGC-1α 是调控神经系统疾病的关键蛋白，在脑发育中增强树突棘形成与维持，调节神经元回路的突触连接和树突形态，在成年海马中维持突触功能。神经元中 PGC-1α 缺失会导致线粒体功能障碍、谷氨酸能传递增强，引发神经细胞损伤。PGC-1α-/-小鼠表现出多动、神经元变性等症状，如肌阵挛、惊吓反应亢进、肌张力障碍姿势、肢体频繁抽搐及纹状体和脑干海绵状病变。
在阿尔茨海默病和帕金森病中，PGC-1α 减少会干扰线粒体三磷酸腺苷（ATP）生成。过表达 PGC-1α 可显著降低 β- 淀粉样蛋白（Aβ）表达，而帕金森病患者中 PGC-1α 基因高甲基化会导致其表达减少。此外，在慢性脑灌注不足和创伤性脑损伤中，过表达 PGC-1α 可改善线粒体功能，减少神经元凋亡、氧化应激和神经炎症，发挥神经保护作用。
靶向 PGC-1α 的治疗策略
多项研究表明，多种类型的治疗剂可通过影响 PGC-1α 转录或蛋白丰度 / 稳定性发挥治疗作用：
- 化学药物：甘草酸二铵可通过双荧光素酶报告基因测定法结合启动子 - 100 bp 区域，激活小鼠 PGC-1α 转录活性；小分子 ZLN005 可直接激活大鼠 L6 肌管（2 型糖尿病体外模型）中的 PGC-1α 转录。
- 天然提取物：植物中存在的豆甾醇糖苷（daucosterol）可通过氢键直接结合于人脑微血管内皮细胞中人类 PGC-1α 第二启动子的 71-74 位（-1100 至 - 1000 bp），保护大脑免受神经毒性物质的损害。
PGC-1α 在不同神经系统疾病中的治疗效应
- 抗阿尔茨海默病作用：PGC-1α 相关化学药物和天然提取物可减轻阿尔茨海默病的病理过程。阿尔茨海默病大脑中线粒体 ATP 生成减少部分归因于线粒体生物发生主调节因子 PGC-1α 的减少。
- 抗帕金森病作用：PGC-1α 的激活与帕金森病的缓解相关。除运动外，某些化学药物、蛋白质、肽、核酸和天然提取物可激活 PGC-1α 表达，辅助治疗帕金森病。
- 抗脑缺血损伤作用：激活的 PGC-1α 与脑缺血损伤的减轻密切相关。多种化学药物、蛋白质、肽、核酸、激素和天然提取物可激活 PGC-1α 表达，用于治疗脑缺血损伤。
- 抗创伤性脑损伤作用：PGC-1α 可改善创伤性脑损伤（TBI）诱导的损伤。在 TBI 后 3、6、12、24 和 48 小时，PGC-1α 表达呈动态变化，先升高后降低，其升高可改善损伤。
结论与展望
神经系统疾病种类繁多，全球疾病负担沉重，目前尚无完全治愈的特异性药物。PGC-1α 对神经功能表现出良好的保护作用。对靶向 PGC-1α 的化学药物、蛋白质 / 肽、天然提取物和核酸药物进行分类总结，可为开发安全有效的神经系统疾病治疗药物提供关键蛋白靶点，有助于筛选和发现新的治疗剂。未来，随着生物信息学和分子生物学技术的发展，进一步探索 PGC-1α 的作用机制及新型靶向药物具有重要意义。
