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恶性胸膜间皮瘤（MPM）与石棉暴露密切相关，但其分子机制尚不清楚。研究人员分析公开 RNA 测序数据，开展差异基因表达和功能富集分析，发现石棉暴露 MPM 患者的差异表达基因（DEGs）及离子稳态、氧化应激响应等富集 GO 术语，为生物标志物开发奠定基础。
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种与石棉暴露紧密相关的罕见恶性肿瘤，其发病机制复杂且治疗手段有限。尽管医学界对癌症研究不断深入，但 MPM 患者的预后仍较差，中位生存期仅约 18 个月。石棉作为明确的 I 类致癌物，其纤维吸入可引发慢性炎症、活性氧（ROS）释放及细胞损伤，长期暴露者易诱发 MPM。然而，石棉诱导 MPM 的具体分子机制尚未完全阐明，缺乏有效的早期诊断生物标志物和精准治疗靶点，成为制约临床诊疗的关键瓶颈。
为填补这一研究空白，意大利研究人员围绕石棉暴露相关 MPM 的分子特征展开探索。他们利用公共数据库资源，对石棉暴露状态明确的 MPM 患者转录组数据进行深入分析，旨在挖掘与石棉致癌相关的特异性基因表达模式，为生物标志物发现和机制研究提供新方向。该研究成果发表在《Experimental and Molecular Pathology》，为 MPM 的诊疗突破奠定了重要基础。
研究人员主要采用以下关键技术方法：首先从癌症基因组图谱（TCGA）的 MESO 项目获取 MPM 患者 RNA 测序数据，通过 R 包 TCGAbiolinks 下载并筛选出石棉暴露状态明确的样本。随后运用 DESeq2 进行差异基因表达（DGE）分析，设定 log?折变化（l2FC＞1 或＜-1）和 FDR 校正 p 值＜0.05 的阈值筛选差异表达基因（DEGs）。同时，利用 ClusterProfiler、gProfiler 和 DAVID 等工具进行基因本体论（GO）功能富集分析，解析 DEGs 参与的生物过程、分子功能和细胞组分。此外，通过主成分分析（PCA）和均匀流形近似与投影（UMAP）等降维技术，探索样本间的转录组差异和聚类特征。
结果分析
数据筛选与队列优化
初始分析发现 TCGA-MESO 数据集中 46 例暴露组与 13 例未暴露组样本存在数量失衡，导致统计效力不足。经调整后纳入 25 例样本（13 例暴露，12 例未暴露），均为双相型或上皮样组织学类型肿瘤，确保临床特征同质化。
转录组差异与统计验证
Welch t 检验显示两组存在显著转录组差异（p=0.02167），方差分析（ANOVA）进一步确认组间差异显著（F=6.945，p＜2×10?1?）。MA 图和火山图可视化显示，暴露组中 25 个基因上调、80 个基因下调，涉及金属离子稳态、氧化应激响应等关键通路。
功能富集与机制解析
上调基因的 GO 富集主要集中于无机离子稳态（如铜离子响应）、过氧化氢代谢调节和解毒过程，提示石棉暴露诱导细胞防御机制激活。下调基因则富集于细胞膜外侧、含胶原细胞外基质等细胞组分，以及血管生成调控、血管通透性控制等生物过程，表明细胞外基质重构和细胞间相互作用受损可能是石棉致癌的重要环节。通过三种工具交叉验证，发现 “细胞对铜离子的响应”（GO:0071280）是上调基因的核心通路，而 “含胶原细胞外基质”（GO:0062023）和 “细胞膜外侧”（GO:0009897）是下调基因的共同特征。
关键基因与潜在标志物
上调基因中，金属硫蛋白（MT1G、MT1DP）参与金属离子解毒和抗氧化应激，基质金属蛋白酶 1（MMP1）与肿瘤侵袭相关，触珠蛋白（HP）具抗氧化功能，均与石棉致癌机制密切相关。下调基因中，IV 型胶原 α1 链（COL4A1）和胰岛素样生长因子结合蛋白 7（IGFBP7）涉及细胞外基质稳态和肿瘤微环境调控，可能成为石棉暴露相关 MPM 的潜在标志物。
结论与意义
本研究通过转录组分析揭示了石棉暴露相关 MPM 的特异性基因表达特征，发现离子稳态失衡和氧化应激响应是石棉致癌的核心分子机制，同时鉴定出 MT1G、MMP1、COL4A1 等关键基因，为 MPM 的早期诊断生物标志物开发（如血清标志物筛选）和治疗靶点探索提供了重要线索。尽管研究受限于样本量和回顾性数据特性，但通过多工具交叉验证和文献关联分析，其结果为深入解析石棉致癌机制奠定了基础。未来需结合前瞻性队列和功能实验，进一步验证这些基因的临床价值，推动 MPM 精准诊疗的发展。
