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随着老龄化加剧，年龄相关创伤修复障碍成为重要健康负担。研究人员围绕雌激素及雌激素受体（ERs）对巨噬细胞极化的影响展开研究，发现雌激素通过 ER-α 信号促进巨噬细胞替代活化，为创伤治疗提供新方向。
创伤愈合是一个复杂而精密的生物过程，就像一场精心编排的交响乐，需要多个阶段的协调配合。然而，随着年龄的增长，这场 “交响乐” 常常会出现节奏紊乱。在老年人群中，年龄相关的创伤修复障碍成为了一个重大的健康负担，不仅导致患者的发病率和死亡率显著上升，还严重影响了他们的生活质量。这其中，慢性伤口的治疗更是临床上的一大难题。
为什么老年人的伤口愈合会如此困难呢？大量研究表明，这与年龄相关的局部和全身雌激素水平下降密切相关。雌激素作为一种重要的性激素，其在创伤愈合中的抗炎作用早已被证实，但关于雌激素及其受体（Estrogen Receptors, ERs）在巨噬细胞极化中的作用却一直未受到足够的关注。巨噬细胞作为创伤修复过程中的关键细胞，就像战场上的 “多面手”，既能化身 “勇猛的战士”（经典活化的促炎巨噬细胞）清除病原体和细胞 debris，又能变身为 “温和的建设者”（替代活化的抗炎巨噬细胞）促进组织修复和再生。而在老龄化过程中，巨噬细胞的这种 “角色转换” 能力往往会出现障碍，导致炎症反应过度且持续时间延长，进而阻碍伤口的愈合。
为了揭开雌激素和 ERs 在巨噬细胞极化中的神秘面纱，来自 Edge Hill University 的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Experimental and Molecular Pathology》上，为我们理解年龄相关创伤修复障碍的机制以及寻找新的治疗方法提供了重要的线索。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先利用流式细胞术（Flow Cytometry）检测巨噬细胞表面标志物（如 CD11c、CD197、CD206）的表达，以确定巨噬细胞的分化和极化状态；其次通过酶联免疫吸附测定法（ELISA）定量分析细胞培养上清液中炎症因子（如 IL-23、TNF-α、IL-10、TGF-β 等）和趋化因子（如 CXCL10、CCL22）的水平；此外，还运用 Griess 法检测一氧化氮（NO）的生成，以及使用夹心 ELISA 法测定诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达。
2.1 PMA 诱导单核细胞分化为 CD11c+巨噬细胞
研究人员通过 PMA（佛波酯）刺激 U937 单核细胞，成功诱导其分化为 CD11c+巨噬细胞。流式细胞术检测显示，PMA 处理后的细胞 CD11c 表达水平显著升高（98.5%），而未处理的单核细胞几乎不表达该标志物（1.07%），证实了体外巨噬细胞分化模型的成功建立。
2.2 LPS/IFN-γ 和 IL-4/IL-13 诱导巨噬细胞极化
进一步研究发现，LPS（脂多糖）和 IFN-γ（干扰素 γ）能够诱导 CD11c+巨噬细胞向经典活化的促炎表型（CD197+）分化，表现为 CD197 表达显著增加，同时分泌大量促炎细胞因子（IL-23、TNF-α）和趋化因子（CXCL10）。而 IL-4（白细胞介素 4）和 IL-13（白细胞介素 13）则可诱导巨噬细胞向替代活化的抗炎表型（CD206+）转化，CD206 表达明显升高，并释放抗炎细胞因子（IL-10、TGF-β）和趋化因子（CCL22）。
2.3 雌激素促进巨噬细胞的替代活化
当用雌激素预处理 CD11c+巨噬细胞后，发现 LPS/IFN-γ 诱导的 CD197+促炎巨噬细胞比例显著降低，同时促炎因子 IL-23、TNF-α 和趋化因子 CXCL10 的分泌减少，而抗炎因子 IL-10、TGF-β 和趋化因子 CCL22 的水平升高。这表明雌激素能够抑制巨噬细胞向促炎表型极化，促进其向抗炎表型转化。
2.4 ER-α 在雌激素介导的巨噬细胞极化中的作用
为了明确 ERs 的作用，研究人员使用了 ER-α 激动剂（PPT）、拮抗剂（TPBM）和 ER-β 激动剂（DPN）、拮抗剂（PHTPP）进行实验。结果显示，PPT 能够模拟雌激素的作用，促进巨噬细胞的替代活化，而 TPBM 则可逆转雌激素和 PPT 的效应。相比之下，ER-β 的激动剂和拮抗剂对巨噬细胞极化没有显著影响。这表明雌激素是通过与 ER-α 结合来调控巨噬细胞极化的，ER-α 在其中发挥了关键作用。
研究结论与讨论
本研究首次明确了雌激素在巨噬细胞极化中的重要作用，证实了雌激素通过结合 ER-α 信号通路促进巨噬细胞向替代活化的抗炎表型转化，从而减轻炎症反应，加速创伤修复。这一发现不仅揭示了年龄相关创伤修复障碍的新机制 —— 雌激素缺乏导致巨噬细胞极化异常，还为临床治疗提供了潜在的靶点和新方向。例如，选择性靶向 ER-α 的药物（如 PPT）有望成为治疗老年创伤患者慢性伤口的新型药物，通过调节巨噬细胞的功能来改善炎症微环境，促进伤口愈合。
此外，研究还发现 ER-β 在巨噬细胞极化中似乎不起主要作用，这为进一步研究 ERs 的功能差异提供了线索。尽管研究中未涉及 GPR30（一种非基因组雌激素受体）的作用，但未来的研究可以进一步探讨其在雌激素介导的巨噬细胞极化中的潜在机制。总之，这项研究为创伤修复领域提供了新的见解，有望推动针对老年创伤患者的个性化治疗策略的发展，具有重要的科学意义和临床应用前景。
