综述：靶向肺癌致癌信号通路：柑橘皮黄酮类化合物川陈皮素的潜在作用

这篇综述系统阐述了柑橘来源的多甲氧基黄酮类化合物川陈皮素(NOB)在肺癌治疗中的多重机制，包括通过调控PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等关键通路抑制肿瘤增殖、转移并逆转化疗耐药性。文章重点探讨了NOB与紫杉醇/卡铂的协同效应，以及纳米递药系统(如SMEDDS、壳聚糖微乳)对其低溶解度(<1μg/mL)和生物利用度(约5%)的改善策略，为开发植物源性抗肺癌药物提供了理论依据。

　　

肺癌治疗现状与挑战

肺癌作为全球第二大常见恶性肿瘤，五年生存率仅为18.6%，其治疗面临化疗毒性、靶向治疗耐药等核心难题。非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)的分子特征差异显著，前者常见EGFR、KRAS突变，后者则高频率伴随TP53和RB1缺失。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)如帕博利珠单抗(pembrolizumab)取得突破，但肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性仍限制疗效。

川陈皮素的生物活性谱

这种分子量为402.399 g/mol的柑橘黄酮(C₂₁H₂₂O₈)展现出广谱治疗潜力：在糖尿病模型中通过AMPK通路调节糖代谢；在神经退行性疾病中激活SIRT1发挥神经保护作用；其抗炎特性与抑制NF-κB和COX-2相关。特别值得注意的是，NOB在A549肺癌细胞中能以剂量依赖方式(20-80 μmol/L)诱导G₁期阻滞，并通过caspase-3激活触发凋亡。

协同化疗的分子机制

临床前研究揭示了NOB与常规化疗药物的协同效应：

• 与紫杉醇联用可使ABCB1过表达的A549/T细胞药物蓄积量提升3倍，通过抑制Nrf2/AKT/ERK通路逆转多药耐药(MDR)
• 在H82小细胞肺癌模型中，与伏立诺他联用可双重激活凋亡和Beclin-1介导的自噬，肿瘤体积缩小84%
• 通过下调MYCN表达，阻断β-catenin信号传导，从而抑制MRP1介导的阿霉素外排

多靶点调控网络

NOB对肺癌信号网络的干预呈现多维度特征：

1. EGFR轴：抑制EGFR磷酸化，阻断下游JAK2/STAT3级联，使PD-L1表达降低60%
2. 表观遗传调控：上调miR-200b抑制Notch-1通路，逆转缺氧诱导的EMT过程
3. 代谢重编程：通过ARP-2/SIRT1/AMPK通路抑制糖酵解关键酶HK2的活性

递药系统的创新突破

针对NOB水溶性差(<0.1 mg/mL)的缺陷，新型纳米制剂展现出优势：

• 壳聚糖纳米粒(载药量7.6%)通过正电荷增强肿瘤组织滞留
• PEG-PCL胶束(包封率76.3%)实现骨转移灶靶向递送
• 离子液体CAGE系统使经皮吸收生物利用度提升20倍

临床转化前景

目前NOB的临床推进面临两大方向：一方面需优化给药方案，如采用5-脱甲基川陈皮素(5-DMN)等活性代谢物；另一方面需探索其与第三代EGFR-TKI奥希替尼的序贯治疗方案。类器官模型和液体活检技术的结合，将有助于精准评估NOB在个体化治疗中的价值。

这种源自柑橘皮的天然分子，正通过现代药学技术的改造，展现出从厨房到病房的转化医学魅力。