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为探究骨骼肌与软骨互作机制，研究人员利用大鼠肌肉萎缩及骨关节炎（OA）模型，结合多技术手段，发现萎缩肌肉中 ROS 升高激活软骨钙信号通路，加剧软骨细胞凋亡和 OA 进展，为 OA 治疗提供新靶点。
骨关节炎（OA）作为一种常见的骨骼疾病，以软骨退化、炎症和软骨下骨重塑为特征，其复杂的生理结构使其成为异质性疾病。膝关节肌肉萎缩，尤其是股四头肌萎缩，已被证实是膝关节 OA 的危险因素，然而骨骼肌与软骨之间相互作用的潜在机制却一直模糊不清。目前临床指南虽推荐强化锻炼治疗 OA，肌肉力量训练也能在一定程度上缓解疼痛和改善身体功能，但对于 OA 与肌肉无力的关联，特别是股四头肌的生物力学以及骨骼肌与软骨之间的细胞和分子相互作用知之甚少，这极大地限制了相关研究成果的临床应用。尽管有研究探讨了肌动蛋白（myokines）—— 这种从骨骼肌向周围组织传递信号并可能修复软骨损伤的信使，但肌肉与关节软骨相互作用的精确机制仍需进一步阐明。此外，氧化应激是肌肉萎缩性疾病的一个显著特征，活性氧（ROS）作为氧化应激的适应性信号分子，参与多种生理和病理生理功能，其与钙（Ca2?）的过量积累均会导致细胞功能障碍和多种疾病，然而它们在骨骼肌与软骨互作中扮演的角色尚未明确。在此背景下，开展相关研究以揭示其中的机制显得尤为必要。
为解决上述问题，长春中医药大学的研究人员开展了关于股四头肌与关节软骨相互作用的研究。研究成果发表在《Free Radical Biology and Medicine》上。该研究通过建立大鼠股四头肌萎缩模型以及肌肉萎缩与 OA 联合模型，并构建骨骼肌外植体与原代软骨细胞的共培养系统，结合代谢组学、RNA 测序等技术，揭示了萎缩肌肉中 ROS 的异常积累会激活软骨中的钙信号通路，从而加速 OA 的进展。这一发现有助于更好地理解 OA 的发病机制，同时阐明了肌肉与软骨之间新型代谢信号轴的机制，为 OA 的治疗揭示了新的治疗靶点。
研究主要用到的关键技术方法包括：建立动物模型（6 周龄 Sprague-Dawley 大鼠随机分组，通过前交叉韧带横断术（ACLT）建立 OA 模型等）、 gait analysis（步态分析）、 grip strength testing（握力测试）、 micro-CT、 histological staining（组织学染色）、 metabolomics（代谢组学）、 RNA-sequencing（RNA 测序）以及 verification experiments（验证实验），还建立了骨骼肌外植体与原代软骨细胞的共培养系统用于体外观察。
软骨损伤在股四头肌萎缩大鼠模型中被发现
为验证股四头肌萎缩是否可直接导致软骨损伤，构建了肌肉萎缩大鼠模型，并在注射肉毒杆菌毒素（BTX）后 30 天和 90 天检查股四头肌和软骨的组织学及相关生物标志物变化。结果显示，注射 BTX 后 30 天，大鼠步长、握力、 paw weight distribution（ paw 重量分布）和 paw contact area（ paw 接触面积）降低， swing time（摆动时间）增加，表明肢体功能受损。
讨论
骨骼肌质量和功能对骨骼正常功能至关重要，关节周围肌肉质量和功能的丧失会损害膝关节的稳定性和健康。临床上，OA 的进展与肌肉无力和肌纤维萎缩相关，有研究表明髋膝关节 OA 患者肌肉横截面积减少 12-19%。尽管肌肉与软骨之间的相互作用已被广泛研究，但该研究首次证实骨骼肌萎缩会诱导关节功能下降和软骨损伤加速，且 OA 软骨细胞与萎缩肌肉共培养时损伤加重。机制上，代谢组学显示肌肉中的差异代谢物主要富集于线粒体电子传递链信号通路，该通路是 ROS 的主要来源；软骨的 RNA 测序结合验证实验进一步表明，受损软骨中的钙信号通路被激活，导致软骨细胞凋亡和炎症增加，这归因于肌肉萎缩中 ROS 水平升高，刺激滑膜进一步产生 ROS 并释放到膝关节液中。
结论
这些发现表明股四头肌功能障碍和无力可能加速 OA 进展。股四头肌中 ROS 水平升高导致滑膜 ROS 水平升高和释放，进而影响软骨细胞生物学，可能通过激活钙信号通路加剧软骨丢失，最终导致 OA 进展。将骨骼肌来源的 ROS 确定为新的治疗靶点，可能为 OA 治疗提供新途径。
该研究首次深入揭示了骨骼肌萎缩与 OA 进展之间的分子联系，证实了 ROS - 钙信号轴在肌肉 - 软骨互作中的核心作用。这不仅为理解 OA 的多器官协同致病机制提供了新视角，也突破了传统针对软骨局部治疗的局限，为开发基于肌肉代谢调控的 OA 新型疗法奠定了实验基础。未来研究可进一步探索靶向线粒体电子传递链或 ROS 清除的干预策略，以验证其在临床转化中的潜力，有望为 OA 患者提供更全面的治疗方案。
