SIRT1的SUMO化修饰通过促进线粒体生物合成与融合缓解高氧诱导的早产儿肺损伤

本研究针对早产儿支气管肺发育不良(BPD)的发病机制，揭示了高氧通过增加ROS抑制SIRT1及其SUMO化修饰，进而损害线粒体生物合成(PGC-1α/NRF1/TFAM通路)与融合(OPA1/MFN1/MFN2)的关键机制。研究人员通过细胞实验(HAECs)和动物模型(SENP1敲除小鼠)，证实激活SIRT1及其SUMO化可改善线粒体功能，为BPD治疗提供新靶点。

　　

早产儿支气管肺发育不良(BPD)是新生儿重症监护中最棘手的并发症之一，其核心病理特征是高氧治疗引发的肺泡发育停滞。尽管氧气是维持生命的必需品，但对于发育未成熟的肺部而言，过量氧气就像一把双刃剑——在挽救生命的同时，会引发活性氧(ROS)爆发，导致线粒体功能紊乱。现有研究表明，沉默信息调节因子2相关酶1(SIRT1)在调控氧化应激中扮演关键角色，但其在高氧肺损伤中的具体机制，尤其是与SUMO化修饰这种蛋白质"分子开关"的关联尚未阐明。

西南医科大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示了SIRT1的SUMO化修饰通过调控线粒体质量控制系统缓解高氧肺损伤的分子机制。研究采用人类肺泡上皮细胞(HAECs)和高氧暴露的SENP1敲除小鼠模型，结合CCK-8、MTT、免疫荧光、Western blot、透射电镜等技术，系统解析了SIRT1-SUMO化-线粒体轴在BPD中的作用。

主要技术方法
研究团队构建了II型肺泡上皮细胞特异性SENP1敲除小鼠模型，采用90%氧浓度建立高氧肺损伤模型。体外实验使用HAECs进行高氧暴露(0-48小时)，通过CCK-8/MTT检测细胞活力，EdU-488标记增殖细胞，MitoTracker^? Red CMXRos标记线粒体，结合ROS/MitoSOX检测氧化应激水平。关键蛋白表达通过Western blot和免疫荧光分析，线粒体超微结构采用透射电镜观察。

Hyperoxia damages HAECs in a time-dependent manner
高氧暴露呈时间依赖性增加HAECs内总ROS和线粒体ROS，48小时时细胞存活率下降40%。伴随PGC-1α、NRF1、TFAM等线粒体生物合成关键因子表达降低，MFN1/MFN2/OPA1等融合蛋白减少50%以上，线粒体出现明显碎片化。

Materials and reagents
实验证实抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)可抑制SIRT1核质穿梭，逆转高氧诱导的SUMO1下降和SENP1上升。SIRT1激动剂SRT1720使PGC-1α表达恢复至正常水平80%，线粒体融合蛋白表达提升2-3倍。

Discussion
研究发现高氧通过ROS-SENP1轴促进SIRT1去SUMO化，导致其核定位减少、活性降低。质谱分析鉴定出SIRT1的K408/K427/K734为关键SUMO化位点，SUMO1过表达使核SIRT1增加60%，显著改善线粒体形态。动物实验显示SENP1敲除小鼠肺损伤评分降低35%，线粒体嵴结构保存完整。

Conclusion
该研究阐明SIRT1的SUMO化修饰通过双重机制发挥作用：①维持核内SIRT1稳定性和去乙酰化活性；②促进PGC-1α介导的线粒体生物合成和MFN1/2依赖的线粒体融合。这为临床开发靶向SIRT1-SUMO化的BPD治疗策略提供了理论依据，特别是针对需要长期氧疗的极低出生体重儿群体。研究创新性地将蛋白质翻译后修饰与线粒体质量控制联系起来，为理解早产儿肺发育障碍提供了新视角。