1,3,5-三嗪杂环支架作为选择性BRAF单体/同源/异源二聚体抑制剂的计算机辅助设计与生物活性研究

为解决BRAF突变体（单体BRAFV600、同源二聚体及异源二聚体BRAF:14-3-3ζ:MEK）靶向抑制难题，研究人员通过DesPot网格模型设计1114种新型化合物，结合虚拟筛选（PDB:4XV2/7MFF/4MNE）与分子对接技术，发现10个先导分子在结合活性、ADME特性及细胞毒性方面均优于达拉非尼等标准药物，为多类别BRAF突变肿瘤治疗提供新策略。

　　

背景：作为人类癌症高频突变激酶，BRAF存在三类变异——I类单体突变体(BRAF^V600)、II类同源二聚体(非V600)及III类异源二聚体(非V600)。现有FDA批准药物对后两类突变疗效有限。

方法：研究团队系统分析了三类突变体的蛋白-配体互作位点：单体BRAF、同源二聚体BRAF₂:14-3-3ζ、异源二聚体BRAF:14-3-3ζ:MEK。基于DesPot网格模型创新设计1114个含1,3,5-三嗪骨架化合物，并针对PDB 4XV2(单体)、7MFF(同源二聚体)、4MNE(异源二聚体)开展虚拟筛选。

结果：以达拉非尼(dabrafenib)、恩考芬尼(encorafenib)等临床药物为对照，筛选出各类突变体的Top10先导分子。分子对接显示这些分子在结合位点具有更优相互作用，ADME及细胞毒性评估进一步验证其成药潜力。

结论：该研究突破现有BRAF抑制剂类别限制，为开发广谱抗突变BRAF药物提供全新化学骨架，尤其对难治性II/III类突变体展现出显著优势。