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阿尔茨海默病（AD）中尼古丁治疗作用存争议，尤其年龄依赖性及机制不明。本研究对 3 月龄和 8 月龄 Presenilin 1/2 双敲除（DKO）及野生型（WT）小鼠进行尼古丁处理，发现其作用具年龄和基因型依赖性，为 AD 治疗提供新视角。
阿尔茨海默病（AD）中尼古丁潜在治疗作用仍存争议，尤其是其年龄依赖性效应及潜在机制。本研究探究慢性尼古丁给药对早老素 1（Presenilin 1）/2 双敲除（DKO）小鼠（一种不依赖淀粉样 β 蛋白（Aβ）的 AD 模型）认知功能和分子通路的影响。3 月龄和 8 月龄的 DKO 及野生型（WT）小鼠接受口服尼古丁处理（100 μg/ml）3 个月。行为学评估显示，6 月龄组中，无论基因型如何，尼古丁处理组与对照组之间均无显著差异；而 11 月龄 DKO 小鼠中，尼古丁改善情境恐惧记忆，但同龄 WT 对照组的筑巢能力和线索恐惧记忆受损。前额叶皮层转录组分析发现基因型间对尼古丁的分子反应存在差异。结果显示，在 DKO 小鼠中，尼古丁调节神经肽信号并减少星形胶质细胞活化；而在 WT 小鼠中，其破坏细胞因子 - 细胞因子受体相互作用和神经活性配体 - 受体相互作用通路。蛋白质免疫印迹分析显示，尼古丁处理显著降低 11 月龄 DKO 小鼠的 tau 蛋白过度磷酸化和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达，免疫组织化学进一步证实多个脑区星形胶质细胞活化减少。这些发现表明，尼古丁对认知和分子通路的影响具有年龄和基因型依赖性，提示其治疗潜力可能仅限于神经退行性变的特定阶段，而在健康衰老的大脑中可能具有不良影响。
