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本综述聚焦基因治疗在局部癌症中的应用，深入探讨其基本原理、策略及创新递送载体（如腺病毒、逆转录病毒等病毒载体，物理 / 化学方法等非病毒载体），详述纳米颗粒（氧化铁、碳酸钙等）、脂质 / 肽 / 聚合物材料（脂质体、外泌体等），总结研究动态与未来方向。
基因治疗的基础原理与多元策略
基因治疗通过调控遗传物质干预疾病进程，核心在于将治疗性核酸（如 DNA、RNA）精准递送至靶细胞。其策略涵盖凋亡诱导 —— 通过激活细胞程序性死亡通路清除癌细胞，抗血管生成 —— 抑制肿瘤新生血管形成以切断营养供给，以及核酸治疗 —— 利用反义 RNA、小干扰 RNA（siRNA）等调控基因表达。这些策略的实施高度依赖高效的递送系统，以确保核酸分子安全、稳定地抵达作用位点并发挥功能。
基因递送载体的分类与研究进展
病毒载体：高效但需突破安全性瓶颈
病毒载体因天然的感染机制成为早期基因递送的主力，包括：
- 腺病毒（Adenovirus）：具有高转导效率，可感染分裂和非分裂细胞，但免疫原性较强，可能引发宿主免疫反应。
- 逆转录病毒（Retrovirus）：能将遗传物质稳定整合至宿主基因组，适用于长期基因表达，但存在插入突变风险。
- 泡沫病毒（Foamy Virus）、腺相关病毒（Adeno-associated Virus, AAV）：免疫原性较低，AAV 更因安全性高成为临床常用载体，但其包装容量较小。
- 单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus, HSV）：靶向神经细胞能力强，多用于神经系统疾病研究。
- 痘苗病毒（Vaccinia Virus）：具有良好的外源基因表达能力，可用于肿瘤疫苗开发。
尽管病毒载体递送效率显著，但其潜在的免疫原性、毒性及制备复杂性限制了临床应用，促使研究转向非病毒载体。
非病毒载体：生物相容性与靶向性的创新方向
非病毒载体通过物理或化学手段实现基因递送，兼具安全性与可设计性：
- 物理方法：包括电穿孔（Electroporation）—— 利用电场穿孔增强细胞膜通透性；微注射（Microinjection）—— 直接将核酸注入细胞；基因枪（Gene Gun）—— 通过高速粒子轰击递送核酸，适用于体内局部给药。
- 化学方法：以合成材料构建载体，核心在于通过电荷相互作用包裹核酸，形成稳定复合物。
新型纳米药物载体的多样性探索
无机纳米颗粒：多功能特性的应用潜力
- 氧化铁纳米颗粒：具有超顺磁性，可用于磁共振成像（MRI）引导的靶向递送，同时通过磁热效应辅助肿瘤治疗。
- 碳酸钙纳米颗粒：生物相容性优异，可通过调节制备条件控制粒径和形貌，适用于 pH 响应型药物释放。
- 金纳米颗粒：表面易修饰功能性分子（如抗体、适配体），兼具光热转换能力，可实现成像与治疗一体化。
- 碳纳米管（Carbon Nanotubes）与氧化石墨烯（Graphene Oxide）：高比表面积利于核酸负载，碳材料的导电性和光学特性为多功能诊疗提供可能。
- 量子点（Quantum Dots）：荧光性能稳定，常用于基因递送过程的实时追踪。
- 陶瓷纳米颗粒与磷酸钙纳米颗粒：模拟骨矿物成分，适用于骨组织工程相关的基因递送，生物降解性良好。
- 金属有机框架（Metal-Organic Frameworks, MOFs）：通过金属离子与有机配体的配位作用构建多孔结构，负载效率高且可响应肿瘤微环境（如酸性 pH、高谷胱甘肽浓度）释放核酸。
有机高分子与生物大分子载体：仿生设计与智能响应
- 脂质类载体：
- 脂质体（Liposomes）：由磷脂双分子层构成，与细胞膜结构相似，可包裹水溶性和脂溶性核酸，通过膜融合实现递送。
- 外泌体（Exosomes）：源自细胞的天然囊泡，免疫原性低，具有天然靶向能力，可通过工程化改造进一步增强肿瘤归巢特性。
- 多肽类载体：利用阳离子多肽与核酸的静电结合，部分多肽（如细胞穿膜肽 TAT）可穿透细胞膜，提高递送效率。
- 高分子材料：
- 高分子胶束（Polymeric Micelles）：由两亲性高分子自组装形成，内核负载核酸，外壳可修饰靶向分子或刺激响应基团。
- 水凝胶（Hydrogels）：三维网状结构适用于局部注射，通过缓释作用延长基因表达时间，可设计为温度、pH 或酶响应型凝胶。
- 聚合物囊泡（Polymersomes）：类似脂质体的结构，但机械稳定性更高，适用于长期循环递送。
- 树枝状大分子（Dendrimers）：高度有序的支化结构，表面大量官能团可精准修饰，层层组装特性利于控制核酸释放。
基因治疗的临床转化与未来挑战
当前基因治疗已从实验室走向临床，病毒载体在单基因遗传病（如脊髓性肌萎缩症）中展现显著疗效，而纳米生物材料因可控的药代动力学和多功能集成特性，成为实体瘤局部治疗的研究热点。然而，临床转化仍面临多重挑战：病毒载体的生产工艺复杂且成本高昂；非病毒载体的递送效率和靶向性有待提升；长期安全性数据不足，尤其是纳米材料的生物相容性和潜在蓄积毒性需深入评估。
未来研究方向可能聚焦于刺激响应型智能载体的开发，如利用肿瘤微环境（酸性 pH、高活性氧）触发核酸释放；多模态诊疗一体化平台的构建，整合成像、治疗与监测功能；以及仿生学设计，模拟病毒结构或细胞外囊泡特性以优化递送效率。此外，跨学科合作（材料科学、分子生物学与临床医学的结合）将加速新型基因递送系统的临床验证，推动基因治疗在癌症等重大疾病中的广泛应用。
