综述：靶向肿瘤微环境的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）抗癌治疗：发展、现状与前景

本文聚焦蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）在抗癌治疗中的应用，介绍其作为新型化合物可利用常规小分子抑制剂（SMIs）清除有害蛋白，探讨发展优势、挑战及针对 “不可成药” 靶点的研究，对相关领域有参考价值。

　　

靶向蛋白质降解（TPD）领域发展迅速，为应对耐药性提供新途径。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为一类新型药物化合物，使 TPD 成为利用常规小分子抑制剂（SMIs）彻底清除有害蛋白的有效方法。其一大优势是可靶向难以降解的多结构域蛋白，尤其是缺乏小分子配体保守相互作用表面且表面光滑的蛋白。

传统 PROTACs 存在口服生物利用度差以及药代动力学（PK）和 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性等长期问题。其较大的尺寸和更复杂的结构使其有别于其他小分子抑制剂，这也是它们高效的原因。

过去 20 年，已对大量 PROTAC 化合物开展临床研究，旨在诱导与癌症相关靶点的降解。本文深入探讨 PROTAC 技术的主要发展和最新进展，总结并全面评估基于 PROTAC 的 “不可成药” 靶点的靶向蛋白质降解研究，讨论其分子结构、作用机制、设计理念、发展优势和障碍，以阐明开发高度成功的基于 PROTAC 的技术在治疗包括癌症治疗耐药性在内的多种疾病中的意义。