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该综述聚焦蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）在癌症治疗中的应用，对比传统小分子抑制剂局限，阐述其利用泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）选择性降解致病蛋白的机制，梳理临床前及早期临床试验成果，探讨克服耐药性、应对肿瘤异质性等潜力，展望技术优化方向。
PROTACs 技术：癌症治疗领域的革新力量
癌症作为全球性健康难题，传统小分子抑制剂因靶向选择性不足，常引发副作用且治疗效果有限。蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras, PROTACs）作为一种创新策略，为解决这些挑战带来希望。其核心机制是借助细胞内的泛素 - 蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS），实现对疾病相关蛋白的选择性降解。
PROTACs 的作用机制与优势
与传统抑制剂通过结合蛋白活性位点阻断功能不同，PROTACs 呈 “哑铃状” 结构，一端结合目标蛋白（target protein, TP），另一端结合 E3 泛素连接酶（E3 ligase），通过招募 E3 酶使目标蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。这种 “催化式” 作用模式具有显著优势：无需占据活性位点即可发挥作用，对 “不可成药” 靶点（如转录因子、膜蛋白等）具有潜在调控能力；单次结合即可诱导多次降解循环，理论上所需剂量更低，副作用可能减少；通过降解而非抑制蛋白，可更彻底地消除异常蛋白功能，尤其适用于依赖蛋白累积的疾病场景。
临床前研究与早期临床试验进展
多项临床前研究已证实 PROTACs 在多种癌症模型中的有效性。例如，在血液肿瘤中，针对 BCR-ABL 融合蛋白的 PROTACs 可诱导其降解，对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病（CML）细胞显示出杀伤作用；在实体瘤领域，靶向雄激素受体（AR）的 PROTACs（如 ARV-110）在前列腺癌动物模型中表现出肿瘤生长抑制效果。早期临床数据同样令人振奋，ARV-110 的 I 期临床试验（NCT03888612）显示，部分患者体内前列腺特异性抗原（PSA）水平显著下降，且安全性可控。另一款靶向雌激素受体（ER）的 PROTACs 药物（如 GDC-0077）在乳腺癌患者中也观察到初步抗肿瘤活性。
应对治疗挑战的潜力
肿瘤异质性和治疗耐药性是癌症治疗的两大难题。PROTACs 通过降解目标蛋白，可规避因基因突变导致的抑制剂结合位点改变，对携带耐药突变（如 EGFR T790M）的肿瘤细胞仍具杀伤能力。此外，其多靶点调控潜力（如同时募集不同 E3 酶或影响蛋白 - 蛋白相互作用网络）为应对肿瘤异质性提供了新思路。例如，在三阴性乳腺癌中，靶向多个致癌蛋白（如 MCL-1、BET 家族蛋白）的 PROTACs 组合疗法，可克服单一靶点抑制引发的代偿性信号激活。
当前技术瓶颈与优化方向
尽管前景广阔，PROTACs 技术仍面临诸多挑战。首先是靶点选择性问题，非特异性结合可能导致脱靶效应，引发毒性。其次，药代动力学特性有待优化，多数 PROTACs 分子量大、亲脂性高，口服生物利用度低，限制了临床应用。此外，E3 连接酶的组织分布差异可能影响疗效，例如肝脏富集的 CUL3-RBX1-DDB1（CRL3）复合物与肿瘤微环境中表达的 E3 酶对 PROTACs 的响应不同。针对这些问题，研究者正通过结构优化（如引入可降解 linker）、开发新型 E3 连接酶配体（如靶向肿瘤特异性 E3 酶）及探索新型递送系统（如纳米载体）等策略提升 PROTACs 性能。
未来展望与精准医学整合
随着结构生物学、计算生物学与合成化学的交叉融合，PROTACs 技术正朝着 “智能化”“个性化” 方向发展。基于患者肿瘤基因组特征设计个体化 PROTACs 药物，例如针对携带特定基因突变（如 KRAS G12C）的肿瘤定制靶向降解方案，有望推动精准医学进入新阶段。此外，PROTACs 与免疫治疗的联合应用（如降解免疫检查点蛋白或肿瘤微环境中的免疫抑制因子）亦成为研究热点，初步数据显示，靶向 PD-L1 的 PROTACs 可增强 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。
结语
PROTACs 技术通过革新蛋白调控模式，为癌症治疗带来了从 “抑制功能” 到 “降解清除” 的范式转变。尽管临床转化仍需突破诸多技术壁垒，但其在克服耐药性、应对肿瘤复杂性等方面的独特优势，使其成为下一代癌症疗法的核心方向之一。随着研究的深入，PROTACs 有望在精准医学框架下，与其他治疗手段协同发展，共同开启肿瘤治疗的新篇章。
