编辑推荐：
巨噬细胞是具有高异质性和可塑性的免疫细胞，在识别和清除包括癌细胞等外来物质中起关键作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可被癌细胞诱导为促肿瘤表型，促进肿瘤进展。本文综述 TAMs 特性、在肿瘤中的作用，探讨通过重编程巨噬细胞为抗肿瘤表型、工程化纳米颗粒递送免疫刺激分子等策略，为癌症治疗提供新方向。
巨噬细胞（Macrophages）作为固有免疫系统的核心成员，因其高度异质性和可塑性，在维持机体稳态与免疫监视中扮演关键角色。这类来源于造血干细胞的免疫细胞不仅能识别并清除细菌、病毒等外来病原体，还可通过抗原呈递激活适应性免疫应答，在生理状态下对肿瘤细胞具有天然的监视和清除能力。然而，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的复杂性赋予了巨噬细胞双重角色 —— 在肿瘤发展进程中，癌细胞可通过分泌集落刺激因子 - 1（CSF-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子，将浸润至肿瘤组织的巨噬细胞极化为具有促肿瘤功能的 M2 型表型，即肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated Macrophages, TAMs）。
TAMs 在肿瘤微环境中表现出显著的异质性，其极化状态受局部细胞因子网络、代谢产物及物理信号的动态调控。这类细胞通过多种机制促进肿瘤恶性进展：一方面，TAMs 可分泌基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质，为肿瘤细胞侵袭和转移开辟通路；另一方面，其高表达的免疫检查点分子如程序性死亡配体 - 1（PD-L1）可抑制细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）的功能，形成免疫逃逸微环境。此外，TAMs 还参与肿瘤血管生成的调控，通过释放 VEGF 等促血管生成因子，促进异常肿瘤血管网络的形成，为肿瘤生长提供营养支持。
针对 TAMs 的促肿瘤特性，重编程其表型向抗肿瘤的 M1 型转化成为重要研究方向。目前主要策略包括干扰促肿瘤信号通路与递送免疫刺激分子。例如，通过小分子抑制剂阻断 CSF-1/CSF-1R 信号轴，可抑制 TAMs 的募集与 M2 型极化；而 toll 样受体（TLR）激动剂的局部递送，可激活巨噬细胞的天然免疫信号通路，诱导其分泌干扰素 -γ（IFN-γ）等促炎细胞因子，增强抗肿瘤免疫应答。工程化纳米颗粒（Engineered Nanoparticles）因其可精准递送药物和响应肿瘤微环境的特性，成为巨噬细胞重编程的理想载体。例如，pH 响应型脂质体可将 TLR 激动剂靶向递送至 TAMs 的内体系统，避免全身给药的毒性反应，同时通过触发内体酸化释放药物，特异性激活巨噬细胞的抗肿瘤功能。
多项临床前研究已验证靶向巨噬细胞策略的有效性。在小鼠乳腺癌模型中，搭载干扰素基因刺激蛋白（STING）激动剂的纳米颗粒可显著减少肿瘤内 TAMs 的浸润，并增强 CD8+ T 细胞的肿瘤浸润能力，使肿瘤生长抑制率提升至 60% 以上。另一项针对结直肠癌肝转移模型的研究表明，联合使用 CSF-1R 抑制剂与 PD-1 抗体，可通过重塑肿瘤微环境，使原本对免疫检查点治疗耐药的肿瘤病灶产生显著应答，提示巨噬细胞靶向治疗与现有免疫疗法的协同潜力。
尽管靶向巨噬细胞的策略展现出广阔前景，当前研究仍面临多重挑战。首先是巨噬细胞亚型的高度异质性，不同组织来源的 TAMs 可能具有截然不同的转录组特征和功能表型，导致单一靶点药物的疗效受限。其次，巨噬细胞的可塑性使其在治疗压力下可能发生表型逆转，削弱持续疗效。此外，纳米药物在肿瘤组织中的渗透效率与靶向特异性仍需优化，以避免对正常组织巨噬细胞的非特异性激活。未来研究需深入解析 TAMs 在不同癌种中的特异性分子特征，开发基于单细胞测序的个性化治疗策略，并通过多靶点协同递送系统提升治疗的精准性与安全性。
靶向巨噬细胞的免疫治疗策略突破了传统癌症治疗的局限，从重塑肿瘤微环境的角度为攻克癌症提供了创新路径。随着对巨噬细胞生物学特性的深入理解及纳米生物技术的蓬勃发展，该领域有望在未来十年内催生更高效、低毒的癌症治疗方案，为临床肿瘤免疫治疗带来革命性突破。
