综述：药物诱导的血脑屏障细胞线粒体功能障碍：药物安全性评估中被忽视的角色

（编辑推荐）本综述聚焦药物对血脑屏障（BBB）细胞线粒体的影响，揭示其在药物安全性评估中的关键作用。BBB由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞等构成，线粒体功能障碍可能导致中枢神经系统（CNS）疾病。现有研究仅7篇涉及药物对BBB线粒体的影响，呼吁未来将细胞生物能量学纳入新药安全性研究。

　　

血脑屏障的生物学基础

血脑屏障（BBB）是中枢神经系统（CNS）微血管系统的独特结构，由内皮细胞、周细胞、基底膜以及星形胶质细胞和免疫细胞（如血管周围巨噬细胞和小胶质细胞）共同构成。这一屏障通过严格控制分子运输，维持CNS内环境稳定。BBB功能障碍可能导致有害物质和免疫细胞侵入，引发严重神经病变。

线粒体的核心作用

线粒体作为细胞能量工厂，在BBB细胞稳态中扮演双重角色：既维持内皮细胞紧密连接功能，又参与氧化应激和凋亡调控。研究表明，药物诱导的线粒体DNA（mtDNA）损伤或膜电位（ΔΨ_m）下降，可导致BBB通透性异常。例如，某些化疗药物通过抑制电子传递链（ETC）复合物Ⅰ活性，引发ATP耗竭和活性氧（ROS）爆发。

现有研究的空白领域

目前仅有7篇文献系统研究药物对BBB线粒体的影响。其中3篇采用跨内皮电阻（TEER）检测发现，抗生素如环丙沙星可使TEER值下降40%，同时伴随线粒体形态碎片化。另有研究通过Seahorse能量代谢分析仪证实，抗抑郁药帕罗西汀会降低BBB细胞的氧消耗率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）。

未来研究方向

建议将以下内容纳入新药研发流程：

1. 高通量筛选药物对BBB线粒体功能的影响
2. 建立基于诱导多能干细胞（iPSC）的BBB模型
3. 开发靶向线粒体的神经保护佐剂
   特别强调需关注生物能量学参数，如ATP/ADP比值和NADH/NAD⁺平衡，这些指标可作为早期药物神经毒性的预测标志物。

临床意义延伸

阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者尸检显示，其BBB内皮细胞存在显著的线粒体自噬缺陷。这提示药物开发中需兼顾血脑屏障穿透性和线粒体保护性的平衡，尤其对于需长期用药的慢性神经系统疾病治疗方案。