综述：HIV研究中基因表达研究的未来

（编辑推荐）本文系统综述了HIV基因表达研究的关键挑战与未来方向，指出血液样本的局限性（如潜伏病毒库细胞稀少）及多组织样本的重要性，提出通过药物重定位（drug repurposing）和联合抗逆转录病毒疗法（ART）探索治愈策略，并强调肠道菌群失调（dysbiosis）与共病研究的价值。

　　

Abstract

人类免疫缺陷病毒（HIV）通过破坏免疫细胞功能持续威胁全球公共卫生。尽管高效防治手段已使HIV感染转为可控慢性病，但特定人群的高风险行为及潜伏病毒库（viral reservoirs）的存在仍是治愈障碍。当前基因表达研究多依赖血液样本，但其中HIV潜伏细胞数量极少，且无法全面反映全身组织特征。采用多组织来源的病毒库细胞或能揭示HIV潜伏机制的核心靶点。

研究瓶颈与突破方向

血液样本的局限性：血液中HIV潜伏细胞占比不足0.1%，且循环免疫细胞（如CD4⁺ T细胞）的基因表达谱与组织驻留细胞存在显著差异。例如，肠道相关淋巴组织（GALT）中的病毒库细胞可能通过TGF-β通路维持潜伏状态，而血液样本难以捕捉此类特征。

多组织研究策略：未来需整合淋巴结、脑脊液及肠道黏膜等组织的基因表达数据。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术可解析潜伏细胞亚群的异质性，如鉴定调控HIV转录静默的宿主因子（如CTCF或HIC1）。

治疗探索：从ART到药物重定位

抗逆转录病毒疗法（ART）虽能抑制病毒复制，但无法清除潜伏库。研究提出两种路径：

1. ART组合优化：整合酶抑制剂（如Dolutegravir）与潜伏逆转剂（如Romidepsin）联用，可能通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制激活潜伏病毒。
2. 老药新用：抗糖尿病药二甲双胍（Metformin）被证实可调节mTOR通路，影响HIV潜伏细胞能量代谢。

共病研究与肠道微生态

约30%的HIV患者伴随肠道菌群失调（dysbiosis），其厚壁菌门/拟杆菌门比例变化可能加剧慢性炎症。宏基因组学分析显示，肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）可通过G蛋白偶联受体（GPCR）调控免疫细胞功能，提示菌群-免疫互作或是潜在干预靶点。

未来展望

大规模样本队列需聚焦组织特异性潜伏库，结合类器官模型（如肠上皮3D培养）和人工智能预测药物组合。唯有跨学科协作方能攻克HIV治愈难题。