GnRH - 米托蒽醌偶联物 Con-3 和 Con-7 靶向子宫内膜癌细胞的研究

为解决 GnRH 偶联物易被血浆羧酸酯酶切割的问题，研究人员开发 Con-3 和 Con-7（GnRH 类似物通过二硫键与米托蒽醌偶联）。研究其对 Ishikawa 细胞作用，发现二者可剂量和时间依赖性诱导凋亡、抑制增殖，IC50为 0.64 - 1.15 μΜ，为开发新抗癌药奠定基础。

　　子宫内膜癌是常见妇科恶性肿瘤之一，子宫内膜癌细胞表达促性腺激素释放激素（GnRH）及其受体（GnRH-R）。在子宫内膜癌的多种治疗方法中，GnRH 偶联物的应用是重要方向，如 AN-152 通过酯键将（D-Lys⁶）GnRH 与细胞毒性药物阿霉素连接而成，但这类偶联物存在易被血浆羧酸酯酶切割的缺点，导致阿霉素在到达癌细胞前就被释放。
为解决这一问题，研究开发了 Con-3 和 Con-7，这是通过二硫键将 GnRH 类似物与细胞毒性药物米托蒽醌偶联的化合物。研究检测了 Con-3 和 Con-7 对 Ishikawa 子宫内膜癌细胞的细胞毒性，推测其与细胞 GnRH-R 的相互作用会使偶联的米托蒽醌暴露于细胞硫氧还蛋白。细胞硫氧还蛋白可还原 Con-3 和 Con-7 的二硫键，释放米托蒽醌，使其在癌细胞中积累并发挥细胞毒性作用。
结果显示，用 Con-3、Con-7 或游离未偶联米托蒽醌处理 Ishikawa 细胞，均可呈剂量和时间依赖性增加细胞凋亡并减少细胞增殖，半最大抑制浓度（IC₅₀）为 0.64 - 1.15 μΜ。具体而言，Con-3 在第 2、3、4 天的 IC₅₀值分别为 1.45、0.64、0.83 μΜ，Con-7 分别为 0.91、0.82、1.00 μΜ，米托蒽醌分别为 1.15、0.98、0.78 μΜ。相比之下，游离未偶联米托蒽醌的肽段不影响 Ishikawa 细胞的增殖。
研究表明，Con-3 和 Con-7 有望为开发新型子宫内膜癌抗癌药物奠定基础，这类药物可作为 “前药”，以 GnRH-R 特异性方式递送细胞毒性米托蒽醌。