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本综述聚焦微针（MNs）在提升生物制剂（如蛋白质、肽、疫苗等）递送效率中的潜力。探讨其多种类型（固体、空心等）及优势，对比传统给药方式局限，指出现有技术在疾病治疗中的应用价值与未来前景。
微针技术革新生物制剂递送格局：从机制到临床的全景洞察
在精准医疗与个性化治疗蓬勃发展的背景下，生物制剂（如蛋白质、肽类、疫苗等大分子药物）因在感染性疾病、癌症及自身免疫性疾病等领域的关键治疗作用，其递送系统的优化成为全球生物医药研究的焦点。本综述系统梳理微针（Microneedles, MNs）技术在突破生物制剂递送瓶颈中的前沿进展，揭示其重塑医疗健康格局的巨大潜力。
一、生物制剂递送需求与微针技术崛起的时代背景
自 COVID-19 大流行以来，全球对疫苗等生物制剂的需求呈爆发式增长，叠加个性化医疗的普及，推动生物制剂市场规模持续扩张。然而，传统给药方式（如口服、注射）对生物制剂的递送存在显著局限：口服给药易受胃肠道酶解和首过效应影响，导致生物利用度低下；注射给药伴随疼痛、感染风险及患者依从性差等问题，尤其对需长期用药的慢性病（如糖尿病、自身免疫性疾病）患者而言，治疗体验亟待改善。
微针技术凭借其独特的作用机制应运而生。作为一种长度在微米级（通常 50-2000 μm）的针状阵列，微针可通过物理穿刺在皮肤角质层形成临时微通道，绕过皮肤屏障功能，为生物制剂提供高效透皮递送路径。该过程无需触及真皮层神经末梢，具有无痛、微创的显著优势，同时支持患者自我给药，极大提升治疗便利性与依从性。
二、微针的多元分类与作用机制解析
根据结构与功能特性，微针主要分为以下五大类：
- 固体微针：通过预穿刺皮肤形成微通道，随后需配合液体药剂涂抹或滴注，适用于疫苗等抗原的递送研究。
- 空心微针：具备类似传统注射器的中空结构，可直接穿刺皮肤并推注药液，尤其适合胰岛素等需精准剂量控制的生物制剂。
- 涂层微针：针体表面负载生物制剂涂层，穿刺时涂层溶解于皮肤角质层释放药物，适用于小分子肽类药物的递送。
- 可溶解微针：由水溶性聚合物（如聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物，PLGA）与药物混合制成，穿刺后针体在皮肤内溶解并释放药物，避免了传统针头的残留风险。
- 水凝胶微针：利用水凝胶的高亲水性吸附药液，接触皮肤后水凝胶吸水膨胀，将药物释放至表皮层，适合蛋白质类药物的缓释递送。
不同类型微针通过物理穿刺、溶解扩散或水合膨胀等机制，实现生物制剂在皮肤层的靶向递送，其作用效率与适用场景各具特点，为临床个体化治疗方案的设计提供了丰富选择。
三、微针技术在生物制剂递送中的核心优势
相较于传统给药方式，微针介导的透皮递送系统展现出多维度优势：
- 高效突破皮肤屏障：皮肤角质层是生物制剂透皮递送的主要障碍，传统透皮贴剂对大分子药物的递送效率不足 1%。微针通过形成直径微米级的临时通道，可使胰岛素、疫苗抗原等大分子的递送效率提升 10-100 倍。
- 无痛微创与自给药特性：临床研究表明，微针穿刺引起的疼痛评分（视觉模拟评分法，VAS）低于 2 分（满分 10 分），显著优于传统皮下注射（VAS 评分 6-8 分）。此外，预充式微针装置（如自动注射笔）的开发，使糖尿病患者等需长期用药人群可在家中自行完成给药，大幅降低医疗资源消耗。
- 规避首过效应与酶解降解：口服生物制剂需经胃肠道吸收并通过肝脏代谢，导致活性成分大量损失（如口服胰岛素的生物利用度不足 5%）。微针递送直接进入体循环，避免了胃肠道酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶）的降解作用，同时绕过肝脏首过效应，可使药物有效浓度提升 3-5 倍。
- 多功能集成与联合治疗潜力：部分微针系统可实现药物递送与生物传感的集成，例如在递送胰岛素的同时，通过针体表面的葡萄糖传感器实时监测血糖水平，为闭环智能给药系统的开发奠定基础。此外，多组分微针（如同时负载抗原与佐剂的可溶解微针）在疫苗领域的应用，可通过协同作用增强免疫应答效果。
四、微针技术的临床应用场景与研究进展
当前，微针技术在生物制剂领域的应用研究已覆盖多个关键治疗领域：
- 疫苗递送：在 COVID-19 疫苗研发中，可溶解微针贴片（含 mRNA 疫苗）的 I/II 期临床试验显示，其诱导的中和抗体滴度与传统肌肉注射相当，且局部反应（如红肿、疼痛）发生率降低 40%。此外，流感疫苗、HPV 疫苗的微针递送系统已进入 III 期临床，展现出良好的免疫原性与安全性。
- 糖尿病治疗：空心微针胰岛素递送系统（如 EBD-001）的临床数据表明，其血糖控制效果与传统胰岛素笔无显著差异，但患者自我给药的恐惧心理评分降低 65%。可溶解微针胰岛素贴片（含超长效胰岛素类似物）的动物实验显示，单次给药可维持血糖稳定达 72 小时，为减少注射频率提供新策略。
- 自身免疫性疾病治疗：针对类风湿关节炎的肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）抑制剂微针递送研究显示，透皮给药可使炎症关节局部药物浓度提高 2 倍，同时系统性副作用（如感染风险）降低 30%。该技术有望减少传统注射用生物制剂（如阿达木单抗）的全身暴露量，提升治疗窗口。
- 癌症免疫治疗：负载 PD-1 抗体的可降解微针贴片在小鼠黑色素瘤模型中表现出双重功效：一方面通过透皮递送激活局部抗肿瘤免疫应答，另一方面避免了静脉注射导致的全身免疫抑制副作用。联合光热治疗的多功能微针系统，可通过针体的金纳米颗粒实现激光诱导的肿瘤消融与免疫原性细胞死亡的协同效应。
五、挑战与未来发展方向
尽管微针技术展现出显著优势，其临床转化仍面临以下挑战：
- 制造工艺与成本控制：高精度微针阵列的规模化生产（如光刻蚀、模塑成型技术）需复杂设备与工艺优化，当前生产成本约为传统注射器的 3-5 倍，限制了在低收入地区的普及。
- 药物稳定性与储存条件：蛋白质类生物制剂对储存环境敏感，可溶解微针的冻干工艺需进一步优化以维持药物活性，部分制剂需冷链运输（如 mRNA 疫苗微针贴片），增加了物流成本与技术门槛。
- 皮肤适应性与个体差异：不同个体的皮肤厚度、含水量及角质层屏障功能存在显著差异，可能导致微针穿刺深度与药物递送效率的波动，需开发动态调节穿刺深度的智能微针系统。
未来，微针技术的发展将聚焦于以下方向：
- 材料创新：开发可生物降解、低免疫原性的新型聚合物（如聚己内酯，PCL），提升微针的生物相容性与药物负载能力。
- 智能化与精准化：结合微电子技术开发 “电子微针”，实现药物递送剂量与速率的实时调控，例如通过蓝牙连接手机 APP 的智能胰岛素微针贴片。
- 联合疗法集成：构建 “微针 - 纳米药物” 复合递送系统，例如在空心微针内封装脂质体纳米粒，实现化疗药物与基因治疗载体的协同递送。
- 自动化生产技术：探索 3D 打印、纳米压印等新型制造工艺，降低生产成本并提升生产效率，推动微针技术的全球化普及。
六、结语
微针技术以其无痛、高效、可自给药的特性，为生物制剂的递送带来革命性突破。从疫苗到慢性病治疗，从单一药物递送到多功能集成系统，其在生命科学与健康医学领域的应用前景广阔。随着材料科学、纳米技术与智能制造的交叉融合，微针有望成为未来个性化医疗的核心技术之一，推动 “精准透皮治疗” 时代的到来，为全球患者提供更安全、便捷、高效的治疗选择。
