综述：神经疾病中的ISR调节剂

本文系统阐述了整合应激反应（ISR）信号通路在神经退行性疾病中的核心作用，重点解析了eIF2α磷酸化、ATF4/ATF3转录因子二聚体等关键分子机制，并探讨了靶向PERK/HRI/PKR/GCN2激酶的新型调节剂在阿尔茨海默病、帕金森病等治疗中的转化潜力。

　　

Abstract

细胞应激反应在神经疾病发病机制中扮演关键角色。当神经元遭遇内质网应激、氧化应激或病毒感染时，高度保守的整合应激反应（ISR）通路迅速激活。该通路通过四种上游激酶——PERK（PKR-like ER kinase）、HRI（heme-regulated inhibitor）、PKR（double-stranded RNA-dependent protein kinase）和GCN2（general control nonderepressible 2）特异性磷酸化真核起始因子2α亚基（eIF2α），导致全局蛋白翻译抑制，同时选择性激活ATF4、ATF3、CEBPA/B等转录因子的表达。这些因子必须形成二聚体才能发挥作用，这种特性使得ISR在不同细胞类型中产生差异化响应。

ISR的双面性

ISR既是细胞存活的保护机制，也是凋亡的潜在诱导者。适度激活时，通过暂停非必需蛋白合成并上调分子伴侣表达，帮助细胞应对应激；但当应激持续过强时，则会通过CHOP（C/EBP homologous protein）等促凋亡因子触发程序性死亡。这种"双刃剑"特性在神经退行性疾病中尤为显著——阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白聚集、帕金森病的α-突触核蛋白病理、肌萎缩侧索硬化（ALS）的TDP-43蛋白异常，均被发现与ISR通路持续激活相关。

靶向干预策略

目前ISR调节剂主要分为三类：

1. 激酶特异性调节剂：如PERK抑制剂GSK2606414、GCN2激活剂halofuginone
2. eIF2α磷酸化调节剂：包括小分子抑制剂ISRIB（integrated stress response inhibitor）
3. 去磷酸化调控剂：靶向PPP1R15A/GADD34复合物

值得注意的是，ISRIB能绕过上游激酶直接恢复eIF2α功能，在创伤性脑损伤模型中显示出改善认知功能的潜力。然而现有化合物普遍存在血脑屏障穿透率低或毒副作用等问题，这促使研究者开发新型纳米载体递送系统。

转化医学展望

精准调控ISR时空激活成为神经疾病治疗的新范式。针对疾病不同阶段采取差异化策略——早期增强ISR保护作用，晚期抑制过度激活，可能成为突破现有治疗瓶颈的关键。近期研究发现ATF4二聚体构象特异性抑制剂可选择性阻断神经毒性反应而不影响保护性通路，为下一代靶向药物设计提供了新思路。