综述：谷氨酸受体及其拮抗剂或调节剂在偏头痛治疗中的潜在作用

《Current Neuropharmacology》：The Potential Role of Glutamate Receptors and their Antagonists or Modulators in Migraine Therapy

这篇综述系统梳理了谷氨酸（Glu）及其受体（NMDA/AMPA/KA等iGluRs和mGluRs）在偏头痛病理机制中的核心作用，探讨了靶向调控谷氨酸能信号通路（如皮质扩散性抑制CSD）的治疗策略，为开发兼具疗效与安全性的新型神经调控药物提供了理论依据。

　　

Abstract

偏头痛作为一种复杂的神经血管疾病，其发病机制与谷氨酸能神经传递异常密切相关。近年研究发现，谷氨酸通过激活离子型受体（iGluRs，包括NMDA、AMPA和KA受体）和代谢型受体（mGluRs），参与皮质扩散性抑制（CSD）、三叉神经血管系统激活等关键病理过程。血浆谷氨酸水平变化可作为潜在生物标志物，而靶向受体拮抗剂/调节剂展现出治疗前景。

Background

谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质，在偏头痛多环节病理生理过程中发挥枢纽作用：

1. 中枢敏化：突触后NMDA受体过度激活导致钙离子内流，引发神经元超兴奋性；
2. CSD现象：皮层神经元去极化波扩散与谷氨酸释放形成正反馈循环；
3. 疼痛传导：三叉神经节中AMPA受体介导外周伤害性信号向中枢传递。临床观察显示，偏头痛发作期患者血浆谷氨酸浓度显著升高，提示其可作为治疗干预靶点。

Objective

本研究系统评估了各类谷氨酸受体调节剂的治疗潜力：

• 竞争性NMDA拮抗剂（如美金刚）可阻断Mg²⁺结合位点
• 非竞争性NMDA抑制剂（如氯胺酮）通过通道阻滞发挥作用
• mGluR5负变构调节剂（如ADX-10059）选择性调控突触可塑性

Methods

通过PubMed和ClinicalTrials.gov数据库检索获取371篇文献，经筛选纳入113项研究，涵盖7种已临床应用药物（如托吡酯）和6种临床前候选化合物，重点分析其作用机制与临床转化价值。

Results

现有药物：

1. 托吡酯（双重抑制谷氨酸释放/AMPA受体）
2. 丙戊酸钠（增强GABA抑制/降低谷氨酸能张力）
   在研药物：
3. 变构mGluR2/3激动剂（调节突触前谷氨酸释放）
4. GluN2B亚基特异性NMDA拮抗剂（降低运动系统副作用）

Conclusion

当前挑战在于谷氨酸受体广泛分布于不同神经环路，需开发亚型选择性药物以平衡疗效与安全性。未来研究应聚焦：

• 精准靶向特定受体亚型（如GluN2C/D-NMDA）
• 联合用药策略（如iGluRs拮抗剂+mGluRs调节剂）
• 动态监测CSD与谷氨酸波谱成像（MRS）的关联性