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本综述聚焦具有神经元细胞保护、自由基清除等显著特性的生物活性咔唑 - 3,4 - 醌生物碱，首次专门探讨其存在形式、生物活性及不对称合成，深入分析三类天然咔唑 - 3,4 - 醌分子（咔唑醌霉素、(±)- 卡喹司他丁、(±)- 薰衣草醌霉素）的不对称及对映选择性合成方法，指出现有合成策略的挑战与机遇。
咔唑 - 3,4 - 醌类化合物是一类具有独特结构特征的天然产物，其骨架在传统药物中应用广泛，涉及疟疾、癌症治疗及神经元保护等领域。本综述首次系统聚焦于生物活性咔唑 - 3,4 - 醌生物碱，全面阐述其天然存在形式、关键生物活性及不对称合成策略。
天然分布与生物活性
咔唑 - 3,4 - 醌结构广泛存在于多种天然化合物中，尤以咔唑醌霉素（carbazoquinocins）、(±)- 卡喹司他丁（(±)-carquinostatins）和 (±)- 薰衣草醌霉素（(±)-lavanduquinocins）三类分子为代表。这些化合物展现出显著的神经元细胞保护功能，可通过调控相关信号通路抑制神经元损伤，在神经退行性疾病防治中具有潜在价值。同时，其强大的自由基清除能力使其在抗氧化应激、抗炎等生理过程中发挥重要作用，部分衍生物已被证实对疟原虫及肿瘤细胞具有抑制活性，为抗疟疾和癌症药物研发提供了新方向。
合成策略与挑战
外消旋合成方法
早期研究主要采用外消旋合成策略构建咔唑 - 3,4 - 醌骨架。经典方法包括通过傅克反应（Friedel-Crafts reaction）构建咔唑环，再经氧化反应引入醌结构。例如，以苯胺和邻卤苯甲醛为起始原料，经缩合、环化生成咔唑中间体，随后利用 DDQ（2,3 - 二氯 - 5,6 - 二氰基 - 1,4 - 苯醌）等氧化剂实现 3,4 - 位醌化。该类方法操作相对简便，但存在区域选择性控制困难、产物分离纯化繁琐等问题，尤其在合成多取代咔唑醌类化合物时，副反应较多，收率较低。
对映选择性合成
随着不对称催化技术的发展，对映选择性合成成为研究热点。手性催化剂介导的环化反应是关键策略之一，如手性铜配合物催化的苯胺与烯烃的分子内 aza-Diels-Alder 反应，可高效构建手性咔唑环，ee 值（对映体过量百分数）可达 90% 以上。此外，生物催化法也展现出独特优势，利用微生物细胞中的氧化还原酶或转氨酶催化不对称合成，具有条件温和、环境友好等特点，但酶的底物特异性较强，限制了其广泛应用。
针对咔唑醌霉素家族，其复杂的多环结构和手性中心对合成提出了更高要求。研究人员通过串联反应策略，将环化反应与氧化反应结合，一步构建咔唑 - 3,4 - 醌骨架，同时实现手性中心的精准控制。例如，采用钯催化的不对称 Heck 反应构建碳 - 碳键，再经二氧化锰氧化生成醌结构，成功实现了咔唑醌霉素关键中间体的不对称合成。
现存挑战与机遇
尽管部分化合物已开发出较为高效的合成路线，但仍存在共性挑战：一是咔唑环与醌结构的兼容性问题，氧化过程中易导致咔唑环降解；二是多手性中心化合物的立体选择性控制，现有方法对连续手性中心的构建效率有待提高；三是大规模合成中的成本问题，手性催化剂和氧化剂的高昂价格限制了工业化应用。
未来研究方向可聚焦于开发新型催化体系，如金属有机框架（MOFs）负载的手性催化剂，以提高反应效率和选择性；探索光催化、电化学合成等绿色合成技术，减少副产物生成；此外，基于生物合成途径的研究，通过基因工程改造微生物，实现咔唑 - 3,4 - 醌类化合物的生物合成，有望为天然产物的可持续生产提供新途径。
结论
咔唑 - 3,4 - 醌类天然产物因其独特的结构和广泛的生物活性，在生命科学和健康医学领域具有重要研究价值。本综述系统梳理了其天然存在、生物功能及合成策略，指出当前合成方法的优势与不足。随着催化技术和合成生物学的发展，开发高效、绿色的合成路线，深入挖掘其作用机制，将为相关药物研发和疾病治疗开辟新的路径。
