靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)的肿瘤治疗新策略：基于虚拟筛选与计算验证的ALCL、NSCLC及神经母细胞瘤抑制剂发现

研究人员针对间变性淋巴瘤激酶(ALK)在ALCL、NSCLC和神经母细胞瘤中的致癌作用，通过虚拟筛选MTiOpen Screen Diverse库，鉴定出3种潜在抑制剂(24331480、26536128、24353407)。结合DFT优化、分子动力学模拟(200 ns)和MM/PBSA计算，证实化合物与ALK活性位点具有稳定结合能及氢键网络，为ALK驱动型癌症的靶向治疗提供新候选分子。

　　

背景：间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK)作为致癌驱动因子，在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和神经母细胞瘤中扮演关键角色。靶向抑制ALK已成为肿瘤治疗的重要策略。

方法：研究团队采用计算机虚拟筛选技术，从MTiOpen Screen Diverse化合物库中锁定3个先导化合物(24331480、26536128、24353407)。通过密度泛函理论(Density Functional Theory, DFT)进行结构优化后，进行再对接验证。后续运用200纳秒分子动力学模拟追踪蛋白-配体相互作用，结合氢键网络分析、MM/PBSA结合自由能计算以及主成分分析(PCA)构建的自由能景观图，系统评估化合物结合特性。

结果：再对接实验显示优化后的化合物与ALK活性口袋形成稳定结合。分子动力学轨迹中观察到持续存在的关键氢键相互作用，MM/PBSA计算获得负值结合自由能(-X kcal/mol)，PCA自由能景观图揭示低能态优势构象。化合物24331480与ASP1273残基形成的强氢键(占有率>85%)尤为突出。

意义：该研究通过多尺度计算生物学方法，发现3个具有高亲和力的ALK抑制剂候选分子，其结合模式与能量特征为后续实验验证及药物开发奠定理论基础。