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本综述聚焦糖尿病（DM）复杂遗传机制，探讨人类白细胞抗原（HLA）系统中 DQA1、DQB1、DRB1 基因多态性与 1 型、2 型糖尿病易感性的关联，分析其通过免疫调节、胰岛素抵抗等机制的作用，展望基因分型在临床预测及精准医疗中的应用。
人类白细胞抗原系统与免疫调节概述
人类白细胞抗原（HLA）系统在免疫应答调控中占据核心地位，通过呈递抗原肽至 T 细胞，介导适应性免疫反应。HLA 基因座的高度多态性使其成为免疫相关疾病遗传研究的关键靶点，尤其是 HLA-II 类基因区的 DQA1、DQB1 和 DRB1 基因，其编码的异源二聚体分子负责呈递外源性抗原，与自身免疫性疾病的发生密切相关。
HLA 基因多态性与糖尿病易感性
1 型糖尿病（T1DM）
T1DM 作为典型的自身免疫性疾病，其发病机制涉及胰岛 β 细胞被自身反应性 T 细胞攻击。大量研究表明，HLA-DQA1 和 DQB1 基因的特定等位基因组合（如 DQA10301/DQB10402）与 T1DM 风险显著增加相关，而某些等位基因（如 DQA10102/DQB10602）则表现出保护效应。HLA-DRB103 和 DRB104 等位基因的共表达可形成特定的抗原结合基序，增强对胰岛自身抗原（如谷氨酸脱羧酶 65，GAD65）的呈递效率，激活致病性 T 细胞克隆。
全基因组关联研究（GWAS）和下一代测序（NGS）技术进一步揭示，HLA 区域的单倍型结构（如 HLA-DR3-DQ2 和 DR4-DQ8）在 T1DM 患者中呈现高度连锁不平衡，提示多个等位基因的协同作用可能通过放大自身免疫反应驱动疾病进展。
2 型糖尿病（T2DM）
在 2 型糖尿病中，HLA 基因的作用机制更具复杂性，主要涉及胰岛素抵抗和 β 细胞功能障碍。研究发现，HLA-DQA10501 和 DQB10201 等位基因与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）升高相关，可能通过影响脂肪细胞和骨骼肌细胞的免疫代谢交互作用，干扰胰岛素信号传导通路。此外，HLA-DRB109 等位基因在亚洲人群中与 T2DM 易感性显著相关，其编码的分子可能通过呈递未知抗原或参与慢性炎症过程，加速 β 细胞功能衰退。
值得注意的是，部分 HLA 等位基因（如 DQB10302）在 T1DM 和 T2DM 中表现出双向调控作用，提示不同病理背景下 HLA 分子的免疫识别功能可能存在差异。
HLA 基因的功能机制与免疫应答调控
特定 HLA 等位基因通过调控 T 细胞活化阈值和细胞因子分泌模式影响糖尿病进程。例如，DQB10602 等位基因可通过呈递保护性抗原肽，诱导调节性 T 细胞（Treg）分化，抑制自身免疫攻击；而 DQB10302 等位基因可能通过增强促炎细胞因子（如 IL-1β、IFN-γ）的分泌，加剧胰岛炎症微环境。
在抗原呈递过程中，HLA 分子的肽结合槽结构变异决定了其结合抗原肽的亲和力和特异性。晶体结构分析显示，T1DM 风险等位基因的肽结合槽更易容纳酸性氨基酸残基，而保护性等位基因则倾向于结合碱性氨基酸残基，这种差异可能导致自身抗原呈递的偏向性。
HLA 基因分型的临床转化价值
HLA 基因分型在糖尿病的风险预测、预后评估和个性化治疗中具有重要意义。对于有家族史的高危人群，检测 T1DM 相关 HLA 单倍型（如 DR3-DQ2/DR4-DQ8）可实现早期预警，结合胰岛自身抗体检测可进一步提高预测效能。在 T2DM 患者中，HLA-DQB1*0302 等位基因携带者可能对免疫调节疗法更敏感，为个体化治疗方案的制定提供依据。
随着精准医学的发展，整合 HLA 基因型与临床表型数据，有望建立糖尿病的分子分型体系，推动 “量体裁衣” 式治疗策略的实施，例如针对特定 HLA 背景的患者开发抗原特异性免疫干预手段。
总结与展望
HLA-DQA1、DQB1 和 DRB1 基因通过复杂的遗传和分子机制，在糖尿病的发生、发展中扮演关键角色。从自身免疫攻击到代谢稳态失衡，这些基因通过多维度调控影响疾病表型。尽管当前研究已揭示其与糖尿病易感性的强相关性，但 HLA 分子在不同病理生理环境中的动态作用机制仍需深入探索。未来，结合单细胞测序、类器官模型等新兴技术，有望从细胞和组织特异性层面解析 HLA 基因的功能网络，为糖尿病的预防、诊断和治疗开辟新路径。
