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本综述聚焦动脉最复杂的外膜层，探讨其在动脉粥样硬化中的作用。外膜在病变时会发生血管新生、淋巴管生成、动脉三级淋巴器官（ATLO）形成等变化，文中总结其正常结构功能，分析病变机制及潜在临床应用价值。
外膜（adventitia）作为动脉管壁的最外层，虽结构复杂却长期未受足够关注。在正常动脉中，外膜主要由结缔组织构成，包含血管滋养管（vasa vasorum）、淋巴管、神经纤维、成纤维细胞、干细胞等成分，不仅为血管提供结构支持，还通过细胞间信号传递参与血管稳态调控。例如，血管滋养管为动脉壁外层提供营养和氧气，神经纤维则参与血管舒缩功能的调节。
当动脉粥样硬化发生时，外膜微环境发生显著重塑：
- 血管新生与淋巴管生成：病变刺激下，外膜中血管滋养管异常增生，形成密集的血管网络。这些新生血管管壁通透性增加，促使血液成分（如炎症细胞、脂质）渗入动脉壁，加剧局部炎症反应。同时，淋巴管生成也被激活，异常扩张的淋巴管可能影响组织液回流及免疫细胞的迁移，参与斑块内免疫微环境的构建。
- 动脉三级淋巴器官（ATLO）形成：外膜中可出现类似次级淋巴器官的结构 ——ATLO，由淋巴细胞、树突状细胞等免疫细胞聚集而成。ATLO 的形成与局部抗原呈递和免疫应答激活密切相关，可能通过促进 T 细胞、B 细胞的活化增殖，推动动脉粥样硬化的慢性炎症进程。
- 神经纤维重塑：外膜内轴突密度增加，交感神经和感觉神经纤维分布改变。神经纤维释放的神经递质（如去甲肾上腺素、P 物质）可调节血管平滑肌细胞的收缩功能，并与免疫细胞相互作用，影响炎症反应强度。
- 成纤维细胞活化与细胞外基质重构：成纤维细胞被激活后，增殖能力增强并分泌大量 Ⅰ 型、Ⅲ 型胶原蛋白等细胞外基质成分，导致外膜纤维化。过度纤维化可能限制血管舒缩功能，同时改变血管壁的机械应力分布，影响斑块稳定性。
- 干细胞分化参与修复与病变：外膜中的间充质干细胞在微环境调控下，可向成纤维细胞、平滑肌细胞等方向分化。这种分化一方面可能尝试修复损伤的血管壁，另一方面若分化异常，也可能加剧组织纤维化或促进炎症细胞募集。
关于外膜重塑的致病机制，目前认为炎症信号通路（如 NF-κB、MAPK 通路）和缺氧微环境是关键驱动因素。炎症因子（如 TNF-α、IL-6）通过激活外膜细胞表面受体，诱导细胞活化和功能改变；而斑块生长导致的局部缺氧，则可通过 HIF-1α 通路促进血管新生和干细胞动员。
在临床应用前景方面，外膜靶点逐渐受到关注：针对血管滋养管和淋巴管的抗血管生成治疗，可能减少斑块内炎症细胞浸润；调控 ATLO 形成或功能，有望干预动脉粥样硬化的免疫进程；通过调节神经 - 免疫相互作用，或可开发新型抗动脉粥样硬化药物。此外，外膜中的成纤维细胞和干细胞作为生物标志物，其相关分子（如胶原蛋白代谢产物）可能用于评估病变进展或治疗效果。
总之，外膜在动脉粥样硬化中并非被动的旁观者，而是通过多细胞、多通路相互作用主动参与病变进程。深入解析外膜重塑的机制，将为动脉粥样硬化的早期诊断和治疗提供新的方向。
