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本综述聚焦 2,2’- 联吡啶及其衍生物在先进材料、合成与催化领域的重要性，梳理从吡啶衍生物出发，通过均相、异相及交叉偶联反应合成目标分子的路径，重点探讨过渡金属介导下以廉价易得的吡啶和 2 - 卤吡啶为原料的一步法工艺，涵盖自偶联及异偶联技术，并解析现有方法的底物适用范围。
2,2’- 联吡啶合成研究：过渡金属催化体系的发展与应用
一、2,2’- 联吡啶的研究价值与合成挑战
2,2’- 联吡啶及其衍生物在先进材料、有机合成和催化领域占据关键地位。其分子结构中吡啶环的特性使其能够兼容多种官能团，通过调节电子效应和空间位阻，衍生出丰富的功能分子，广泛应用于光电材料、金属配体设计及催化体系构建。开发高效、经济且适用于多样化取代基的 2,2’- 联吡啶合成方法，始终是有机合成化学的研究热点。
从吡啶衍生物出发，通过偶联反应构建联吡啶骨架是最直接的路径，主要包括均偶联（homo-coupling）、异偶联（hetero-coupling）和交叉偶联（cross-coupling）策略。其中，过渡金属催化的偶联反应因其原子经济性和官能团耐受性，成为近年来的研究重点。
二、过渡金属介导的自偶联反应
自偶联反应（self-coupling）是指相同分子间的偶联，以 2 - 卤吡啶为底物的 Ullmann 型偶联是经典方法之一。例如，铜（Cu）催化下，2 - 溴吡啶在碱性条件下通过氧化加成、金属转移和还原消除过程生成 2,2’- 联吡啶。该体系对卤素取代基的兼容性较好，但需较高反应温度（通常 100-150℃），且铜催化剂的用量较大（10-20 mol%）。
钯（Pd）催化体系则展现出更低的催化负载（1-5 mol%）和更温和的反应条件（80-120℃）。通过配体工程（如使用联苯类双膦配体），可显著提高反应活性和选择性。例如，在 Pd (OAc)?/PCy?体系中，2 - 氯吡啶可高效转化为联吡啶，且对酯基、氰基等官能团具有良好耐受性。
三、异偶联反应与底物拓展
异偶联反应涉及不同吡啶衍生物间的偶联，需解决区域选择性和反应活性差异问题。过渡金属催化的交叉偶联策略通过合理设计底物氧化还原电位，实现了吡啶与 2 - 卤吡啶的定向偶联。例如，镍（Ni）催化体系中，吡啶作为亲核试剂，与 2 - 碘吡啶在膦配体（如 dppp）作用下发生偶联，生成不对称 2,2’- 联吡啶。该方法可通过调节取代基的电子效应（如引入吸电子基团增强吡啶的亲核性），实现区域选择性控制。
值得关注的是，脱氢偶联（dehydrogenative coupling）作为原子经济性更高的策略，近年来发展迅速。在钌（Ru）或铑（Rh）催化下，两分子吡啶通过直接 C-H 键活化偶联生成联吡啶，同时释放氢气。该反应无需预先引入卤素基团，避免了卤化副产物的生成，但对底物的电子密度要求较高，通常适用于富电子吡啶衍生物。
四、还原偶联与添加剂的作用
还原偶联（reductive coupling）路径依赖于过渡金属的低价态活性物种，通过单电子转移（SET）机制促进偶联反应。例如，铁（Fe）催化体系中，以锌（Zn）为还原剂，2 - 卤吡啶在 FeCl?催化下通过还原消除生成联吡啶。该方法具有成本低廉、环境友好的优势，但底物范围较窄，主要适用于活泼卤素（如碘代物）。
还原添加剂（如硅烷、硼氢化钠）的引入可调控反应路径。在钯催化体系中，三乙基硅烷作为氢供体，可促进 2 - 卤吡啶的还原偶联，避免过度还原副反应。此外，电化学还原偶联通过外部电流调控金属催化剂的氧化态，实现了无外加还原剂的绿色合成，为规模化应用提供了新思路。
五、底物范围与官能团兼容性
现有过渡金属催化体系对各类取代基展现出不同的兼容性：
- 吸电子基团（如 - CF?、-CN、-NO?）：通常增强吡啶环的反应活性，在钯催化偶联中表现良好，但可能导致金属催化剂失活（如强吸电子基团与钯中心配位）。
- 给电子基团（如 - CH?、-OCH?）：在脱氢偶联中更易活化 C-H 键，但可能因空间位阻影响偶联效率。
- 杂原子官能团（如 - OH、-NH?）：需预先保护以避免与金属催化剂配位，而酯基、酰胺基等则可直接兼容。
值得注意的是，多卤代吡啶底物（如 2,6 - 二氯吡啶）的区域选择性偶联仍是挑战，目前主要通过配体调控（如使用大位阻膦配体）或导向基团（如氨基甲酸酯）实现定向偶联。
六、总结与展望
过渡金属催化的偶联反应为 2,2’- 联吡啶的合成提供了高效路径，其中自偶联的成熟体系已应用于工业化生产，而异偶联和脱氢偶联则展现出更广阔的底物拓展空间。未来研究方向可能集中于：
- 开发无贵金属（如铁、钴）催化体系，降低成本并提升环境友好性；
- 探索光 / 电催化与过渡金属协同作用的新型反应模式，实现温和条件下的高效偶联；
- 通过计算化学辅助设计配体和反应路径，进一步提升区域选择性和官能团兼容性。
这些研究将推动 2,2’- 联吡啶及其衍生物在医药、材料和催化领域的创新应用。
