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为攻克乳腺癌治疗难题，研究人员开展苯并咪唑类小分子抑制 EGFR 的研究。通过 3D-QSAR 虚拟筛选等技术，设计出新型衍生物，其中 1a 和 1i 表现优异，为乳腺癌靶向治疗提供新方向。
背景：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂被用于其治疗。EGFR/ErbB1 抑制已成为乳腺癌治疗的潜在靶点，含苯并咪唑核的药物已获 FDA 批准用于癌症治疗。
目的：设计开发抑制 EGFR 的苯并咪唑类抗癌小分子以治疗乳腺癌。
方法：采用基于 3D-QSAR 的虚拟筛选、分子对接、分子模拟及类药性研究。
结果：研究生成具有氢键受体（HBA）、两个芳香环（RA）和疏水（HY）四个显著特征的 3D-QSAR 药效团，其相关系数（r）为 0.8412，均方根偏差（RMSD）为 0.96，位差成本值为 32.84。通过虚拟筛选确定 4 个顶级命中化合物，利用命中分子和药效团特征设计新型苯并咪唑衍生物（1a-1l）。新设计的小分子通过 Lipinski 和 Veber 规则，具有类药性。新型配体与 EGFR 蛋白相互作用良好，1a 和 1i 为最佳设计分子，对接相互作用能分别为 - 8.6 Kcal/mol 和 - 8.4 Kcal/mol，而参考化合物 4 得分为 - 7.4 Kcal/mol，两者在 EGFR 蛋白结合口袋内稳定。分子动力学模拟研究显示，1a 在 0.15nm 处达到平衡。
结论：通过计算机辅助设计开发出作为 EGFR 抑制剂治疗乳腺癌的新型苯并咪唑小分子。
