2-甲基戊酸靶向抑制金黄色葡萄球菌毒力调控因子Ser/Thr磷酸酶(Stp1)的分子机制研究

为解决金黄色葡萄球菌(S. aureus)耐药性威胁，研究人员通过虚拟筛选和分子动力学模拟，发现食品源2-甲基戊酸可竞争性抑制毒力调控因子Ser/Thr磷酸酶(Stp1)，其结合活性中心的关键残基为Met39/Thr102/Ile164/Val167/Thr170。该化合物具备成药性，为抗毒力药物开发提供新策略。

　　

金黄色葡萄球菌(S. aureus)日益严重的耐药性对畜牧业和公共卫生构成重大威胁。真核样丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(Ser/Thr phosphatase, Stp1)作为调控细菌毒力的关键靶点，成为本研究焦点。

通过AutoDock Vina 4.0虚拟筛选结合SwissADME的ADMET预测，食品中天然存在的2-甲基戊酸脱颖而出。分子动力学模拟(Gromacs软件)揭示该化合物通过占据Stp1活性中心(结合能-23.5 kcal/mol)，与底物形成竞争性抑制。MM/GBSA能量分解显示Met39、Thr102等5个关键残基贡献了78%的结合自由能。

磷酸酶活性实验与突变体验证了计算结果——2-甲基戊酸使Stp1酶活降低67%。荧光淬灭实验进一步证实二者结合常数为4.2×10⁵ M^-1。值得注意的是，该分子具有理想类药性(脂水分配系数logP=2.1)，且与已知抗菌剂无交叉耐药。

这项研究首次阐明2-甲基戊酸通过"诱饵"机制干扰Stp1介导的毒力信号通路，为开发抗耐药菌的非抗生素疗法提供了分子模板。