Cell子刊：治疗难治性心脏病的候选药物

图森医学院的研究人员发现了一种可能逆转保留弹射性骨折的心力衰竭的方法。

　　

亚利桑那州图森市——亚利桑那大学医学院图森萨弗 心脏中心的一名医师科学家领导的一项研究  发现了一种候选药物，似乎可以逆转小鼠模型中一种心力衰竭的进展，这可能会扩大人类的治疗选择。研究结果发表在 《细胞代谢》杂志上。
 
心力衰竭是指心脏不能正常泵血。在大约一半的病例中，肌肉无力，泵血困难。其余病例则是由肌肉僵硬引起的，这种类型称为射血分数保留的心力衰竭，简称 HFpEF。
 
研究小组发现，引发射血分数保留的心力衰竭的一个关键因素是一种酶，它会逃逸到细胞中通常不存在的区域。一旦到达那里，它就会与另一种酶发生反应，将葡萄糖（一种糖）转化为有害的副产物，引发连锁反应，最终降低心脏的弹性。
 
“之前没有人证实过这一点。这很合理，因为HFpEF与糖尿病有关，而糖尿病是HFpEF的主要危险因素。持续的糖超负荷会导致细胞功能障碍，”资深作者 、萨弗心脏中心副主任、转化研究副院长、转化研究项目主任以及阿尔伯塔大学图森医学院的欧文·J·莱文森心脏病学教授Hossein Ardehali说道。
 
在揭示了有害的葡萄糖副产物与HFpEF特有的心肌僵硬之间的联系后，研究小组发现了一种可以中和葡萄糖副产物的分子，从而逆转了小鼠模型中的心力衰竭。
 
为了进一步了解HFpEF的病因，Ardehali的团队（包括来自西北大学、加州大学圣地亚哥分校和宾夕法尼亚大学的研究人员）开发了第一个自发性HFpEF小鼠模型。他们深入研究了血管内壁的内皮细胞，追踪这些细胞从健康到功能障碍的历程，并确定了激活疾病状态的因素。
 
内皮细胞中发生的酶、葡萄糖和其他分子之间的反应，可以比作工厂的装配线。健康心脏中的机器能够生产出功能正常的部件，但在HFpEF中，有人破坏了机器，导致部件出现缺陷。就像装有缺陷零件的汽车无法正常运转一样，装有缺陷分子的心脏也无法正常泵血。
 
“年轻时，心脏会放松，血液会流入其中，”Ardehali说道。“随着年龄的增长，心脏会变得僵硬，失去弹性，血液难以流入心脏。这会导致心力衰竭——这是美国最常见的死亡和住院原因之一。”
 
直到最近，除了心脏康复（包括运动、改变生活方式和减压）之外，HFpEF 还没有其他治疗方法。过去几年，一类新的糖尿病药物——SGLT2抑制剂（以Invokana、Farxiga、Jardiance和Steglatro等品牌销售）被发现也对HFpEF患者有益，但患者需要更多选择。研究人员希望他们的候选药物最终能够扩展治疗方案。
 
下一步是进行更多实验室测试，以确认该候选药物的疗效符合预期，之后他们计划对其进行人体评估。
 
“我们希望这种药物能够用于患者，并降低HFpEF的发病率。我希望我们能够将其转化为临床应用，”Ardehali说道。 “我们非常兴奋——这可能成为治疗HFpEF的新方法。”