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肝癌预后差、个体化治疗需求迫切。研究者基于 TCGA-LIHC 数据，筛选激酶相关差异表达基因（DEGs），构建激酶相关基因特征（KRS）。发现高低 KRS 组在生存、免疫微环境及治疗响应上差异显著，为 HCC 精准诊疗提供新工具。
肝癌是全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占比达 90%。尽管手术、靶向治疗等手段不断发展，但患者术后复发转移风险高，晚期 5 年生存率不足 12%，且相同临床特征患者预后差异显著，亟需精准的预后预测工具和个体化治疗策略。激酶作为一类重要的酶家族，通过催化蛋白质磷酸化调控细胞信号传导，其异常表达与多种癌症的发生发展密切相关。然而，激酶组（kinome）在肝细胞癌预后及免疫治疗响应中的作用尚未被充分解析。
为填补这一研究空白，浙江中医药大学第二临床医学院联合浙江省肿瘤医院等机构的研究人员，开展了肝细胞癌中激酶相关基因的系统性研究。该研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》，通过多维度分析激酶基因表达与临床数据的关联，构建了首个用于预测 HCC 预后及免疫治疗敏感性的激酶相关基因特征（KRS），为肝癌的精准医学实践提供了新方向。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 数据挖掘与生物信息学分析：从 TCGA 数据库获取 371 例 HCC 样本和 50 例正常样本的转录组数据，结合 ICGC 数据库的 231 例 HCC 样本作为验证队列，筛选激酶相关差异表达基因（DEGs）。
- 生存分析与模型构建：通过单因素 Cox 回归、LASSO Cox 回归等方法，从 45 个 DEGs 中筛选出 27 个预后相关基因，进一步构建包含 8 个基因（UAP1L1、CENPA、TRIP13、PLGLA、CDCA8、PKIB、KIF20A、SLC16A3）的 KRS 模型。
- 免疫微环境评估：利用 ssGSEA、CIBERSORT 等算法分析免疫细胞浸润水平，结合免疫检查点基因表达和微卫星不稳定性（MSI）评分，评估 KRS 与肿瘤免疫特征的关联。
- 治疗响应预测：通过 pRRophetic 包预测化疗药物敏感性，并在 IMvigor210（抗 PD-L1 治疗）和 GSE78220（抗 PD-1 治疗）队列中验证 KRS 对免疫治疗的预测价值。
研究结果
1. 激酶相关基因的表达特征与分子分型
在 HCC 肿瘤组织中，45 个激酶相关基因表达异常（42 个上调，3 个下调），富集于蛋白磷酸化、细胞周期、PI3K-Akt 信号通路等过程。基于 27 个预后相关基因，将患者分为两个分子亚型（Cluster 1 和 Cluster 2），其中 Cluster 2 患者预后更差，且免疫检查点基因（如 PDCD1、CD274）表达更高，免疫细胞浸润水平显著差异。
2. KRS 模型的建立与验证
通过 LASSO 回归构建的 KRS 模型，在 TCGA 和 ICGC 队列中均显示高 KRS 患者总生存期（OS）、无病间期（DFI）和无进展间期（PFI）显著缩短，1-3 年生存预测的 AUC 值均超过 0.7。多因素分析证实 KRS 是独立于临床病理特征的预后因子（HR=4.667, 95% CI: 2.461–8.853, P<0.001）。
3. KRS 与肿瘤免疫微环境的关联
高 KRS 组富集 CD4+T 细胞、巨噬细胞等免疫细胞浸润，免疫检查点基因和 MHC 分子表达上调，MSI 评分更高，提示更强的免疫原性。然而，高 KRS 组对 anti-PD-L1 治疗响应更好，而低 KRS 组对 anti-PD-1 治疗更敏感，显示 KRS 可指导免疫治疗选择。
4. 化疗敏感性预测与核心基因验证
高 KRS 组对 5 - 氟尿嘧啶、顺铂等化疗药物的 IC50 值更低，提示更高的药物敏感性。通过 qRT-PCR 验证 5 个核心激酶基因（CDK4、PLK1、AURKA、AURKB、BUB1B）在临床样本中的表达，发现其与肿瘤坏死、肝硬化等临床表型相关，进一步支持激酶基因在 HCC 中的作用。
研究结论与意义
本研究首次系统性解析了激酶组在 HCC 中的预后价值，构建的 KRS 模型可准确预测患者生存及免疫治疗响应。研究发现高低 KRS 组在代谢通路、细胞周期调控和免疫微环境上的显著差异，为理解 HCC 异质性提供了新视角。此外，KRS 结合临床病理特征构建的列线图模型，可辅助临床医生制定个体化治疗方案，有望推动 HCC 从 “一刀切” 治疗向精准医疗迈进。尽管研究基于回顾性数据，但其结果为前瞻性验证和临床转化奠定了基础，为开发靶向激酶的新型疗法提供了理论依据。
