综述：表观遗传修饰在感音神经性耳聋中的保护机制与治疗潜力

（编辑推荐）本综述聚焦感音神经性耳聋（SNHL）的表观遗传调控机制，系统阐述组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA（ncRNA）对内耳毛细胞（HCs）的保护作用，并探讨小分子表观遗传化合物通过调节基因表达实现听觉功能修复的潜力，为SNHL防治提供新思路。

　　

Abstract
全球超过4.3亿人罹患听力损失，其中感音神经性耳聋（SNHL）占主导地位，预计2050年患者将突破7亿。尽管助听器和人工耳蜗等技术广泛应用，但均无法恢复天然听觉功能。近年研究发现，通过表观遗传修饰（Epigenetic Modifications）调控内耳毛细胞（Hair Cells, HCs）的基因表达而不改变DNA序列，可能成为SNHL防治的突破口。

组蛋白修饰：HCs的分子开关
组蛋白乙酰化（Histone acetylation）和甲基化（Histone methylation）通过改变染色质结构调控HCs存活相关基因。研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可上调抗凋亡基因Bcl-2表达，显著减轻噪声性耳聋模型中的HCs损伤。而组蛋白甲基转移酶EZH2的异常激活会沉默Atoh1等毛细胞再生关键基因，靶向抑制EZH2可促进HCs再生。

DNA甲基化：沉默与激活的双刃剑
全基因组甲基化分析显示，年龄相关性耳聋中GJB2（编码连接蛋白26）等听觉相关基因启动子区呈现高甲基化状态。去甲基化剂5-aza-2'-脱氧胞苷（5-Aza-dC）能重新激活这些基因的表达，改善老年小鼠的听觉功能。但值得注意的是，DNA甲基转移酶（DNMT）的过度抑制可能导致基因组稳定性下降。

非编码RNA：精准调控网络
miR-183家族（miR-96/miR-182/miR-183）在HCs中特异性高表达，其缺失会导致进行性听力丧失。反义寡核苷酸（ASO）靶向补偿miR-96可延缓遗传性耳聋进展。长链非编码RNA（lncRNA）MEG3则通过ceRNA机制调控氧化应激通路，保护HCs免受氨基糖苷类抗生素的损伤。

小分子化合物的治疗曙光
基于表观遗传靶点的小分子药物展现出独特优势：

• HDAC抑制剂伏立诺他（Vorinostat）可穿透血迷路屏障，在动物模型中减少顺铂诱导的HCs凋亡
• BET蛋白抑制剂JQ1通过抑制NF-κB通路减轻炎症性听力损失
• 天然化合物白藜芦醇通过激活SIRT1去乙酰化酶增强线粒体功能

挑战与展望
当前表观遗传治疗面临递送效率、靶向性和长期安全性等挑战。新型纳米载体和CRISPR-dCas9表观遗传编辑系统可能提供解决方案。未来研究需明确不同SNHL亚型的表观遗传特征，开发个性化干预策略。