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本综述聚焦胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP1RAs），探讨其在改善肥胖、2 型糖尿病等卒中可改变风险因素中的作用，分析其保护微血管功能、减轻炎症和氧化应激等机制，及在卒中一级预防中的应用价值。
摘要
卒中是全球致残和致死的主要原因，超 90% 的卒中风险与糖尿病、高血压、肥胖和心脏病等可改变因素相关。胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP1RAs）对这些主要风险因素有有益作用，本综述讨论支持 GLP1RAs 对脑健康（尤其是卒中预防）作用的证据。多项随机临床试验结果表明，在 2 型糖尿病患者中，GLP1RAs 可减轻体重、改善血糖水平和脂质代谢。在高危人群中，GLP1RAs 还可降低主要不良心血管事件（包括所有卒中和非致死性卒中）的风险。从机制上讲，GLP1RAs 对不同的卒中风险因素有有益影响，支持微血管功能，并减少炎症和氧化应激。建议将 GLP1RAs 用于糖尿病和心血管风险升高患者的卒中一级预防。
引言
GLP1RAs 是一种前沿的厌食治疗选择，越来越受欢迎。通过减少食欲、延迟胃排空和增强胰岛素分泌，这些药物可减轻体重、改善血糖水平和增强脂质代谢。多项随机临床试验的证据表明，GLP1RAs 对治疗 2 型糖尿病、肥胖和血脂异常有效。此外，新出现的证据表明，这些新药具有心脏保护和神经保护特性。在强有力的临床研究、已证实的益处和社交媒体上广泛传播的主张的推动下，GLP1RAs 的标签内和标签外使用已变得流行。此外，专业治疗指南建议在发生主要不良心血管事件高危人群中使用这些药物。本章节回顾了 GLP1RAs 在脑健康（尤其与卒中相关）方面的应用历史、益处和副作用。
历史和药理学
20 世纪 70 年代，从猪胃提取物中分离出葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。GIP 作为一种强效的胰岛素分泌刺激剂，为成功绘制前胰高血糖素基因图谱和发现胰高血糖素样肽 GLP-1 和 GLP-2 奠定了基础。GLP-1 和 GIP 是肠降血糖素，是胃肠道上皮在进食后产生的促进胰岛素分泌的激素。GLP-1 在不同的细胞中合成，包括胰岛细胞、肠黏膜 L 细胞和孤束核神经元。相比之下，GLP-2 促进肠上皮增殖，减少炎症和细胞凋亡，并增强肠屏障功能。GLP-1 通过激活其广泛表达的受体 GLP1R，调节多种生理过程，包括延迟胃排空、引起餐后饱腹感、增加胰腺胰岛素分泌，在血糖控制和脂质代谢中起关键作用。因此，GLP-1 迅速被确定为糖尿病和代谢综合征的潜在新治疗方法。然而，肠降血糖素会被二肽基肽酶 - 4 迅速降解，半衰期仅 1-2 分钟。2005 年，从吉拉毒蜥毒液中分离出 exendin-4（一种半衰期超过 2 小时的 GLP-1 样肽），这是 GLP1RAs 开发的下一个重要步骤。尽管 exendin-4 的半衰期仍不足以有效控制血糖，但它为开发相对抗二肽基肽酶 - 4 且半衰期延长的新 GLP-1 类似物奠定了基础，彻底改变了肥胖和 2 型糖尿病的治疗。目前，GLP1RAs 有两种类型：exenatide、lixisenaide 和 efpeglenide 基于 exendin-4 的序列；相比之下，albiglutide、dulaglutide 和 semiglutide 是基于人 GLP-1 的类似物。这些治疗选择的半衰期和给药方式不同。
对肥胖和糖尿病的影响
肥胖（尤其是中心性肥胖）是代谢综合征的主要促成因素，代谢综合征包括胰岛素抵抗、2 型糖尿病、血脂异常和高血压。此外，它还与多种非传染性疾病有关，如糖尿病、癌症、非酒精性脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病（CVD）和卒中。“肥胖流行病” 一词指的是这种情况在全球范围内的迅速和广泛增加。世界卫生组织估计，2022 年全球八分之一的人患有肥胖症，比 1990 年的数据增加了一倍。此外，根据疾病控制中心（CDC）的数据，美国约 40% 的成年人患有肥胖症（BMI≥30kg/m2），9.4% 患有严重肥胖症（BMI≥40kg/m2）。尽管开展了教育运动，但美国儿童和青少年中肥胖和严重肥胖的患病率分别从 1971-1974 年的 5.2% 和 1.0% 上升到 2017-2018 年的 19.3% 和 6.1%。相比之下，成年人的肥胖患病率从 1999-2000 年的约 28% 上升到 2017-2018 年的 43%。
几项研究评估了 GLP-1 在肥胖中的作用。在随机双盲对照研究 STEP-1 中，每周一次用 2.4mg 剂量的 semaglutide 治疗成年肥胖患者，平均体重减轻约 15%，而对照组为 3%。此外，semaglutide 组 86% 的参与者实现了体重减轻≥5% 的共同主要终点，而安慰剂组为 32%。在 SCALE 研究中，将肥胖和糖尿病前期患者随机分配至每日一次皮下注射 3.0mg 剂量的 liraglutide 或安慰剂。治疗 56 周后，研究组平均体重减轻 8.4kg，对照组平均体重减轻 2.8kg。在一项纳入 8 项 semaglutide 治疗无糖尿病的超重或肥胖患者随机临床试验（RCT）的荟萃分析中，接受研究药物的参与者的平均体重比接受安慰剂的参与者低 10kg。同样，在另一项纳入 47 项 RCT 和超过 2.3 万名患者的荟萃分析中，接受不同 GLP1RAs 治疗的患者与安慰剂相比，平均体重差异为 - 5kg，这种差异在无糖尿病的个体（-9.2kg）中比在糖尿病患者（-2.7kg）中更明显。到目前为止，FDA 仅批准了 GLP1RAs 家族中的两种药物用于减肥：semaglutide 和 tirzepatide。
CDC 估计，2021 年美国有 3810 万成年人（占美国人口的 14.7%）患有糖尿病，其中 870 万未被诊断。糖尿病的患病率取决于年龄，从 18-44 岁的年轻成年人的 4.8% 到 65 岁以上人群的 29% 不等。此外，还观察到种族和民族差异，非西班牙裔白人的患病率为 13.6%，西班牙裔为 15.5%，黑人为 17.4%。在所有糖尿病患者中，80%-90% 患有 2 型糖尿病，其特征是胰腺 β 细胞胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗。糖尿病放大了血脂异常和动脉粥样硬化等心脏代谢风险因素的有害影响，被认为是心血管疾病、卒中和认知能力下降的主要原因。根据美国糖尿病协会的数据，2022 年糖尿病的年度总成本为 4129 亿美元，占每 4 美元医疗保健支出中的 1 美元。因此，迫切需要确定有效的糖尿病治疗方法。GLP1AR 通过刺激内源性胰岛素分泌、减少胰高血糖素的产生和延迟胃排空，降低血糖水平并增强代谢控制。几项 RCT 已证明 GLP1AR 对 2 型糖尿病患者的有益作用。LEAD 系列是 6 项 3 期 RCT，显示 liraglutide 单独或与其他口服降糖药联合使用可改善血红蛋白 A1c 水平、增强 β 细胞功能、减轻体重和降低血压。同样，SUSTAIN 研究是一系列 7 项 RCT，调查了皮下注射 semaglutide 在 8000 多名 2 型糖尿病患者中的有效性和安全性。SUSTAIN 1-5 和 7 试验将 semaglutide 与安慰剂或其他现有降糖药进行了比较。在这些研究中，semaglutide 显示出优于所有其他评估的对照药物的持续血糖控制和体重减轻效果。特别是 SUSTAIN 6 纳入了患有 2 型糖尿病且伴有 CVD、慢性肾病或两者兼有的患者。在这项研究中，患者被随机分配至每周一次皮下注射 semaglutide（0.5mg 或 1.0mg）或安慰剂。治疗 104 周后，semaglutide 组 6.6% 的患者发生了心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的主要结局，而安慰剂组为 8.9%，风险比（HR）为 0.74（95% CI 0.58-0.95）。SUSTAIN 研究证实，除了对 2 型糖尿病患者的血糖和体重控制作用外，GLP1RAs 还有可能降低高危人群中主要不良心血管事件的发生率。在一项纳入 76 项 RCT 和超过 3.9 万名 2 型糖尿病患者的综合荟萃分析中，与安慰剂相比，GLP1RAs 治疗与 HbA1c 降低 - 0.6% 至 - 2.1% 以及空腹血糖水平降低 - 10.8 至 - 57.7mg/dl 相关。几种 GLP1RAs 已获得 FDA 批准用于治疗 2 型糖尿病，包括 semaglutide、tirzepatide、liraglutide、dulaglutide 和 exenatide。
对心血管和脑血管疾病的影响
GLP1RAs 对肥胖和糖尿病的有益作用以及 SUSTAIN 6 的结果表明，这类药物可能在预防 CVD 和卒中方面发挥主要作用。到目前为止，7 项心血管结局试验（CVTO）已产生强有力的数据支持 GLP1RAs 对主要不良心血管事件（MACE）的有益作用。在 LEADER 研究中，将 2 型糖尿病和高心血管风险患者随机分配至每日一次皮下注射 liraglutide 或安慰剂。主要结局是首次发生 MACE，定义为心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。在中位随访 3.8 年时，liraglutide 组 13% 的患者发生了主要结局，而接受安慰剂的患者约为 15%（p=0.01，优效性）。此外，在 REWIND 研究中，将约 1 万名有 CVD 病史或心血管风险因素的 2 型糖尿病患者随机分配至每周一次皮下注射 1.5mg dulaglutide 或安慰剂。中位随访 5.4 年时，接受 dulaglutide 的患者中有 12.0%，分配至安慰剂组的患者中有 13.4% 经历了非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管原因死亡的主要复合终点（p=0.026）。大多数 GLP1RAs 通过皮下注射给药。为了消除与注射部位反应相关的担忧并提高便利性和患者偏好，最近开发了新的口服制剂。PIONEER 6 试验将高 CVD 风险患者随机分配至每日一次口服 semaglutide 或安慰剂。主要结局是心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合结局。在中位随访 15.9 个月期间，分配至研究组的患者中有 3.8% 经历了主要结局，而安慰剂组为 4.8%。同样，在 SOUL 研究中，将患有 2 型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾病或两者兼有的患者随机分配至口服 semaglutide 或安慰剂，接受 semaglutide 的患者中有 12.0% 发生了主要不良心血管事件，而接受安慰剂的患者中有 13.8%（风险比，0.86；95% 置信区间，0.77 至 0.96；P=0.006）。
尽管卒中长期以来并非评估 GPL1RA 在高危患者中作用的 RCT 的主要结局，但几项 CVOT 的亚组分析表明，这些药物可能降低脑血管损伤的风险。在 REWIND 的二次分析中，dulaglutide 组非致死性卒中的发生率为 2.7%，而安慰剂组为 3.5%（HR=0.76；95% CI 0.61 至 0.95；p=0.017）。在一项纳入 7 项 CVOT 和约 5.6 万名参与者的荟萃分析中，与安慰剂相比，2 型糖尿病患者使用 GLP1RAs 可使总卒中风险降低 16%（HR=0.84；95% CI 0.46-0.93），非致死性卒中风险降低 15%（HR=0.85；95% CI 0.76-0.94）。在 SUSTAIN-6 中，非致死性卒中发生在 semaglutide 组的 1.6% 和接受安慰剂的 2.7%，导致有利于 GLP1AR 的风险比降低 39%（HR=0.61；95% CI 0.38 至 0.99；p=0.04）。此外，在另一项纳入超过 3 万名患者的荟萃分析中，GLP1RAs 使所有总卒中风险降低 17%（HR=0.83；95% CI 0.76-0.92），非致死性卒中风险降低 16%（HR=0.84；95% CI 0.76-0.93），相对于安慰剂。
不同的机制可能解释 GLP1RAs 对卒中预防的有益作用。低密度脂蛋白具有促动脉粥样硬化作用，与颅内和颅外动脉粥样硬化疾病有关。一项纳入 33 项研究的荟萃分析结果表明，GLP1RAs 对脂质谱有适度但显著的影响，这与其对体重减轻的影响无关。接受 GLP1RAs 治疗的患者，尤其是 LDL - 胆固醇水平降低 2.93mg/dl，总胆固醇水平降低 5.52mg/dl，对甘油三酯或 HDL - 胆固醇无确切影响。值得注意的是，这项荟萃分析显示研究之间存在较大的异质性（I2>99%），表明不同的 GLP1RAs 对脂质代谢的影响可能存在差异。小而密的 LDL（sdLDL）颗粒极易氧化，比 LDL - 胆固醇更具动脉粥样硬化性。在 2 型糖尿病患者的小队列中获得的数据表明，liraglutide 可降低 sdLDL 水平和颈动脉内膜 - 中膜厚度。与 tirzepatide（一种 GIP-R/GLP-1R 共激动剂）相关的类似作用也有报道。此外，在临床前模型和小队列中获得的数据表明，GLP1RAs liraglutide 可能下调 PCSK9（一种与动脉粥样硬化发展相关的 LDL 受体表达的主要抑制剂）。
新出现的证据支持 GLP1R 信号通路在微血管功能和血压控制中的积极作用。GLP-1 受体在内皮和血管平滑肌细胞的导管和阻力动脉中表达。临床前模型的结果表明，GLP-1 改善内皮功能障碍，防止血管重塑，并激活内皮型一氧化氮合酶 - 一氧化氮 - cGMP 通路。此外，通过激活经典的 G 蛋白偶联受体，GLP-1 受体激活腺苷酸环化酶，导致 cAMP（一种参与血管舒张的第二信使）的产生增加。GLP-1 还可以通过抑制血管紧张素 II-NADPH 氧化酶来支持微血管健康，这减少了内皮细胞中活性氧的产生。值得注意的是，颈动脉体敏感化参与高血压中的交感神经活动。动物模型获得的数据支持 GLP-1 减少交感神经兴奋并诱导利钠，这两个过程都与高血压有关。这些发现与 REWIND 研究的结果相关，在该研究中，与安慰剂相比，使用 dulaglutide 与收缩压降低 1.7mmHg 相关。此外，在 SCALE 研究中，与安慰剂相比，liraglutide 使收缩压降低 2.8mmHg，在 STEP-1 试验中，semaglutide 使收缩压降低 5.1mmHg，舒张压降低 2.4mmHg。此外，每周一次皮下注射 tirzepatide（一种双重 GLP1RAs 和 GIP 激动剂）与安慰剂相比，收缩压从基线降低 7.4 至 10.6mmHg。
新出现的数据支持 GLPRA 可能对心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）有益，这两者都是卒中的重要风险因素。关于 AF，动物模型获得的数据表明，通过减少氧化应激和炎症，皮下注射 liraglutide 可以减少心房扩大以及结构和电重构，这些都是导致 AF 发生和持续的过程。在一项纳入 11 项 RCT 的荟萃分析中，semaglutide 与安慰剂相比，使新发 AF 的发生率降低了近 42%。此外，使用射血分数保留的 HF 实验模型获得的结果表明，semaglutide 改善内皮功能和左心室细胞骨架功能，并恢复心脏代谢环境，这与心脏结构和功能的改善相关。这些发现与一项评估 GLP1RAs 在射血分数保留的 HF 中的 6 项 CVOT 荟萃分析的结果相关，在这项研究中，GLP1RAs 使 CV 死亡和 HF 恶化的复合风险降低 32%（HR=0.68；95% CI 0.51-0.89），单独 HF 恶化的风险降低 44%（HR=0.56；95% CI 0.38-0.82）。
最后，肥胖是静脉血栓栓塞（VTE）的风险因素。在临床前模型中，GLP1RAs 抑制血小板聚集，减少血小板活化标志物，并抑制血栓素 A2 的产生。这些发现表明这些药物可能预防 VTE。在一项目标试验模拟研究中，GLP1RA 使 VTE 的发生率降低 22%（HR=0.78：95% CI 0.73-0.8）。然而，尽管 RCT 中获得的证据因 VTE 事件
