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肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）最为常见。为探寻预测免疫治疗效果的生物标志物，研究人员基于 TCGA 和 GEO 数据库的多组学数据，分析 9 种蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs），构建相关预后模型，发现其与预后和免疫特征显著相关，为个性化治疗提供依据。
肺癌如同笼罩在人类健康上空的阴霾，作为全球癌症相关死亡的首要病因，每年无情夺走约 176 万人的生命，其中肺腺癌（LUAD）占肺癌病例的 40%，成为最常见亚型。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为部分患者带来希望，却仅有少数人能长期获益，肿瘤基因组异质性与免疫微环境差异导致治疗效果参差不齐，因此寻找精准预测免疫治疗响应的生物标志物迫在眉睫。蛋白质精氨酸甲基化作为一种重要的翻译后修饰（PTM），由蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMTs）催化，其异常调控与肿瘤发生发展密切相关。然而，PRMTs 在 LUAD 中调控肿瘤免疫微环境及预测免疫治疗响应的研究却寥寥无几。
为填补这一空白，上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科的研究人员开展了深入研究。他们基于癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达 omnibus（GEO）数据库的多组学数据，聚焦 9 种 PRMTs 的表达谱，通过机器学习构建 PRMTs 相关预后模型，旨在为 LUAD 患者提供个性化预后评估与治疗决策。该研究成果发表在《Discover Oncology》，为 LUAD 的精准医疗翻开了新的篇章。
研究人员采用了以下关键技术方法：从 TCGA 获取 440 例 LUAD 患者的转录组、临床信息等作为训练集，GEO 的 GSE50081 数据集（127 例患者）作为测试集；运用 “ConsensusClusterPlus” 包进行共识聚类分析，将患者分为不同 PRMTs 表达模式的亚组；通过 Kaplan-Meier（KM）分析评估生存差异，利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）算法分析 28 种免疫细胞亚型的浸润水平；借助 “limma” 包筛选差异表达基因（DEGs），构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，并进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析；采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）及多变量分析构建预后模型，通过受试者工作特征（ROC）曲线验证模型效能；利用实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测细胞系中 PRMTs 及相关基因的表达。
3.1 PRMTs 在 LUAD 中的表达及突变状态
基于 TCGA-LUAD 数据，研究发现 PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT5 和 PRMT7 在肿瘤组织中表达上调，而 PRMT2、PRMT8 和 PRMT9 表达下调。拷贝数变异（CNVs）分析显示 PRMT2、PRMT3 等存在扩增，PRMT1 等存在缺失。66.18% 的样本存在 PRMTs 体细胞突变，且 HPA 数据库显示 PRMT1、PRMT3 等在 LUAD 组织中蛋白水平高于正常肺组织，揭示 PRMTs 在 LUAD 中频繁发生遗传改变，与疾病病理密切相关。
3.2 PRMTs 差异亚组的鉴定
通过共识聚类分析，将患者分为 PRMTCluster A（221 例）和 B（219 例）。主成分分析（PCA）验证了亚组间的差异，KM 曲线显示两组生存存在显著差异，PRMTCluster B 生存结局更优。ssGSEA 分析表明，两组免疫细胞浸润水平差异显著，PRMTCluster A 中调节性 T 细胞（Tregs）浸润更高，且 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 表达上调，提示该亚组可能存在免疫逃逸。
3.3 DEGs 的富集分析
筛选出 79 个与 PRMTClusters 相关的 DEGs，构建 PPI 网络。GO 分析显示这些基因富集于有丝分裂细胞周期过程、染色体组织等；KEGG 分析表明其与细胞周期和 p53 信号通路相关，提示 PRMTs 通过调控这些通路参与 LUAD 的发生发展。
3.4 PRMTs 相关预后模型的构建
通过单变量分析筛选出 25 个与预后相关的 DEGs，利用 LASSO 和多变量分析构建包含 CLIC6、CLDN2 和 BPIFB1 的预后模型。KM 分析显示，训练集和测试集中高低风险组生存差异显著，ROC 曲线显示模型对 1、3、5 年总生存（OS）具有中等预测效能。nomogram 整合 PRMTScore 与临床特征，校准曲线和 DCA 验证其临床实用性。
3.5 临床特征与预后的相关性
KM 分析表明，低 PRMTScore 患者更倾向于低肿瘤分期（T、N、M），高 PRMTScore 患者临床结局更差，尤其在早期阶段，提示该模型在不同临床特征中具有预测准确性。
3.6 免疫特征分析
高 PRMTScore 组多种免疫细胞（如活化 CD4+ T 细胞、CD8+ T 细胞、Tregs）浸润增加，PD-L1 表达上调，且肿瘤突变负荷（TMB）更高。结合 TMB 和 PRMTScore 分析发现，低 PRMTScore 联合高 TMB 组 OS 率最高，提示 PRMTScore 可作为筛选免疫治疗获益人群的标志物。
3.7 PRMTs 表达的验证
RT-qPCR 显示，PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT5 和 PRMT7 在 LUAD 细胞系（H1975 和 A549）中表达显著高于正常支气管上皮细胞（BEAS-2B），CLIC6、CLDN2 和 BPIFB1 表达亦上调，验证了生物信息学预测结果。
结论与讨论
本研究通过多组学分析和机器学习，首次系统揭示了 LUAD 中 PRMTs 的表达模式及其与免疫微环境的关联，构建了首个基于 PRMTs 的预后模型，为 LUAD 患者的个性化预后评估和免疫治疗选择提供了新工具。研究发现 PRMTClusters 与免疫检查点分子表达、免疫细胞浸润密切相关，提示 PRMTs 可能通过调控免疫逃逸影响 LUAD 进展。结合 TMB 和 PRMTScore 的分析，为分层选择免疫治疗策略提供了新思路，如高 PRMTScore 患者可能需联合 PD-L1 抑制剂与 CTLA-4 抑制剂，而低 PRMTScore 患者单药免疫治疗即可获益。
尽管研究基于公共数据库存在样本量限制，但 RT-qPCR 实验验证了关键基因表达，且模型在训练集和测试集均表现出稳定的预测效能。该研究不仅拓展了对 LUAD 免疫微环境调控机制的认识，更有望推动 PRMTs 从基础研究走向临床应用，为开发靶向 PRMTs 的免疫联合疗法奠定基础。未来需通过前瞻性临床研究进一步验证模型，并深入探究 PRMTs 与 CLIC6/CLDN2/BPIFB1 轴的具体调控机制，以完善 LUAD 的精准治疗策略。
