MCPyV阳性默克尔细胞癌中DNA损伤应答基因mRNA表达水平的初步研究：揭示病毒致癌新机制

本研究针对Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）阳性默克尔细胞癌（MCC）的致癌机制，通过分析7例患者样本，首次发现病毒通过整合及大T抗原（LT）截断激活DNA损伤应答（DDR）通路（ATM/ATR-Chk1/Chk2），为MCPyV介导的基因组不稳定性和靶向治疗提供新依据。

　　

论文解读

背景与科学问题
默克尔细胞癌（MCC）是一种侵袭性强、易转移的皮肤神经内分泌肿瘤，其发病机制与紫外线（UV）损伤和Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）感染密切相关。MCPyV通过基因组整合和表达截断型大T抗原（tLT）驱动肿瘤发生，但其如何干扰宿主DNA损伤应答（DDR）通路以促进基因组不稳定性尚不明确。既往研究表明，其他致癌DNA病毒（如HPV）可劫持DDR通路支持自身复制，而MCPyV与DDR的相互作用在MCC中缺乏直接证据。

研究设计与方法
罗马Tor Vergata大学医院的研究团队对7例MCC患者的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织进行多维度分析：通过qPCR检测MCPyV DNA载量，DIPS-PCR鉴定病毒整合位点，Sanger测序分析LT截断突变；RT-qPCR量化DDR基因（ATM、ATR、Chk1、Chk2）及miR-375表达，并结合统计学方法比较病毒阳性（3/7）与阴性组的差异。

研究结果

1. MCPyV感染特征：42.8%样本（3/7）检出MCPyV DNA（载量1.14×10² copies/mL），均存在LT羧基端截断（保留Rb结合域）和5号染色体长臂（5q11.2）整合，仅表达早期基因（LT RNA阳性，VP1 RNA阴性）。

2. DDR通路激活：病毒阳性组ATM、ATR及其下游激酶Chk1/Chk2 mRNA表达显著高于阴性组（p<0.01），提示tLT可能通过双重激活ATM/ATR通路诱导DDR过度反应。

3. 生物标志物验证：miR-375在病毒阳性组高表达（p=0.016），而病毒miRNA（mcv-miR-M1-5p）未检出，支持miR-375作为MCPyV阳性MCC的潜在标志物。

结论与意义
该研究首次在临床样本中证实MCPyV阳性MCC存在DDR通路转录水平激活，为病毒通过tLT干扰宿主基因组稳定性提供了新证据。其意义在于：

1. 机制层面：阐明MCPyV致癌性与DDR的关联，补充了“病毒-DDR-肿瘤”理论模型；
2. 临床转化：DDR分子（如ATR/Chk1抑制剂）或可成为MCPyV阳性MCC的潜在治疗靶点；
3. 技术突破：建立FFPE样本的多组学分析策略，为罕见肿瘤研究提供范式。

局限性包括样本量小（n=7）及未验证蛋白水平变化，未来需通过细胞模型和扩大队列进一步探索DDR通路的时空动态调控。论文发表于《Discover Oncology》，为MCC的精准诊疗开辟了新视角。