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为探讨多模式风险治疗方案对神经母细胞瘤（NB）患者治疗期间或之后发生治疗相关第二恶性肿瘤（tr-SMN）的长期影响，研究人员开展回顾性研究。发现 2290 例患者中 1% 患 tr-SMN，血液系统居多，高剂量烷化剂等或为风险因素，具临床参考价值。
在儿童肿瘤的治疗领域，神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）作为一种常见的颅外实体肿瘤，虽仅占儿童癌症的 8-10%，但其治疗带来的长期影响一直是医学界关注的焦点。目前，随着多模式治疗方案的广泛应用，神经母细胞瘤患者的生存率虽有所提升，但治疗相关的副作用 —— 尤其是治疗相关第二恶性肿瘤（treatment-related secondary malignant neoplasms, tr-SMN）的发生风险，成为临床面临的棘手问题。已有研究显示，高危 NB 患者 10 年和 30 年 tr-SMN 累积发生率分别达 1.8% 和 10.44%，显著高于低、中危患者，而不同治疗方案、药物剂量及患者个体差异对 tr-SMN 发生的影响尚不明确。因此，深入探究 tr-SMN 的发生规律及危险因素，对优化 NB 治疗策略、降低远期并发症至关重要。
为解决上述问题，埃及儿童癌症医院（Children’s Cancer Hospital-Egypt, CCHE）的研究人员开展了一项回顾性研究，相关成果发表在《Discover Oncology》。该研究旨在评估风险适应性多模式治疗方案对 NB 患者治疗期间或之后 tr-SMN 发生的长期影响，为临床制定更安全的治疗方案提供依据。
研究人员从 CCHE 电子病历中，提取了 2007 年 7 月至 2022 年 12 月期间收治的 2290 例接受风险适应性多模式治疗的 NB 患者数据。通过病理分类（依据 WHO 及 ICD-O-3 标准）、临床分期（INSS 标准）和风险分层（COG 系统），筛选出 24 例发生 tr-SMN 的患者。研究中主要运用了统计分析方法，包括 Kaplan-Meier 法估算总生存期（OS）、Log-rank 检验比较生存差异、Fisher's 确切概率法分析危险因素等，并对化疗药物累积剂量进行了计算。
研究结果
患者基线特征与 tr-SMN 发生率
2290 例 NB 患者中，24 例（1%）发生 tr-SMN，包括 21 例血液系统肿瘤（如急性髓系白血病 AML、骨髓增生异常综合征 MDS 等）和 3 例实体肿瘤（如骨肉瘤 OS、尤因肉瘤 ES）。患者诊断 NB 时年龄 6 个月至 9.5 岁（中位 2 岁），男女比例 1.2:1。初诊时 58% 为转移性 IV 期病变，67% 接受高危（HR）治疗方案，33% 为中危（IR）治疗。
治疗相关因素与 tr-SMN 发生
血液系统 tr-SMN 的发生时间为 14 个月至 8.3 年（平均 3.7 年），实体肿瘤则为 5.5-9.2 年（平均 7.6 年）。高危治疗方案患者中，50% 接受了自体干细胞移植，52% 的血液系统 tr-SMN 患者接受过放疗（剂量 2160-3600 cGy）。化疗药物累积剂量分析显示，发生 tr-SMN 的患者中，依托泊苷、环磷酰胺、异环磷酰胺的平均累积剂量分别为 6.4 g/m2、13.2 g/m2、11.6 g/m2，且高剂量异环磷酰胺与 ES、依托泊苷与 AML 的发生相关。
生存预后
研究结束时，46% 的 tr-SMN 患者存活，5 年 OS 为 60.3%±18.3%，中位生存时间 13.1 个月。死亡患者中，近半数在 tr-SMN 诊断后 7 个月内死亡，死因包括肿瘤进展及治疗相关并发症。
讨论与结论
本研究证实，NB 患者发生血液系统 tr-SMN 的风险显著高于实体肿瘤，且实体肿瘤的潜伏期更长。高危治疗方案、烷化剂（如环磷酰胺、异环磷酰胺）和拓扑异构酶 - II 抑制剂（如依托泊苷）的高累积剂量，是 tr-SMN 发生的主要危险因素。尽管放疗与血液系统 tr-SMN 相关，但实体肿瘤的发生与放疗部位无直接关联，提示其机制可能与化疗诱导的基因组不稳定更相关。
研究同时发现，MYCN 基因扩增、肿瘤分化程度等肿瘤本身特征，与 tr-SMN 发生无显著统计学关联，这可能与样本量较小有关。此外，低中危患者仍有 tr-SMN 发生，提示需对所有 NB 幸存者进行长期随访，无论初始风险分层如何。
该研究的重要意义在于，明确了 NB 治疗中 tr-SMN 的发生模式及关键危险因素，为临床优化化疗方案（如控制烷化剂和拓扑异构酶 - II 抑制剂累积剂量）、制定个体化随访策略提供了证据支持。未来需进一步探索遗传易感性等生物因素在 tr-SMN 发生中的作用，以实现精准预防。
