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为探究透明细胞肾细胞癌（ccRCC）代谢重编程、免疫微环境与遗传突变的关联，研究人员基于 TCGA 数据及 KEGG 代谢通路，通过 GSVA 等分析聚类患者，构建预后模型。发现代谢活性与预后相关，筛选出关键基因，为个性化治疗提供方向。
在肿瘤治疗领域，透明细胞肾细胞癌（ccRCC）一直是难以攻克的堡垒。作为最常见的肾癌类型，其不仅对传统放化疗耐药，且晚期患者预后极差。肿瘤细胞的代谢重编程如同为癌细胞打造了 “生存引擎”，使其能在恶劣微环境中疯狂增殖；而免疫微环境的复杂性又像 “保护伞”，帮助肿瘤逃避免疫系统的追杀。与此同时，ccRCC 的遗传异质性让单一治疗方案难以奏效，如何精准破解这些谜题成为医学界的迫切需求。
为了揭开 ccRCC 的分子奥秘，中国三峡大学第三临床医学院（国药葛洲坝中心医院肾病科）与河北医科大学第二医院肿瘤二科的研究团队展开了深入研究。他们的成果发表在《Discover Oncology》，为 ccRCC 的诊疗带来了新曙光。
研究人员整合了癌症基因组图谱（TCGA）中的 ccRCC 数据与京都基因与基因组百科全书（KEGG）的 81 条代谢信号通路，运用基因集变异分析（GSVA）、层次聚类、主成分分析（PCA）等技术，对患者的代谢通路活性进行分层。同时结合机器学习模型（GBM、CoxBoost、LASSO 回归）筛选关键基因，构建预后模型，并分析免疫微环境差异及药物敏感性。
3.1 代谢通路活性与患者聚类
通过 GSVA 分析及层次聚类，研究将患者分为三个代谢特征迥异的亚组：Cluster 1 代谢活性高，患者生存预后最佳；Cluster 3 代谢活性低，预后最差。PCA 分析进一步验证了这种聚类的有效性，表明代谢通路活性是 ccRCC 患者特征的核心标志。
3.2 亚组的生存与分子特征
生存分析显示，Cluster 1 的总体生存（OS）显著优于 Cluster 3。免疫分析发现，代谢通路活性与免疫功能呈正相关。临床特征上，Cluster 3 中晚期（G4/GX）患者比例更高，死亡率也更高。基因突变分析显示，Cluster 1 突变负荷最高，VHL、PBRM1 等基因频繁突变。
3.3 亚组的生物学差异
GO 富集分析表明，Cluster 1 中有机羧酸代谢、ATP 合成等通路显著上调，而 Cluster 3 中这些通路被抑制。GSEA 分析显示，Cluster 1 富集氧化磷酸化、糖酵解等能量代谢通路，Cluster 3 则激活 ECM 受体相互作用、TGF-β 信号等癌症相关通路。
3.4 预后模型的开发与验证
通过单变量 Cox 回归、机器学习等方法，研究筛选出 BCAT1、IL4I1、ACADM、ACADSB 四个核心基因，构建风险评分公式。该模型在训练集和验证集中均能有效区分高低风险患者，1-5 年生存预测的 ROC 曲线显示出良好准确性。
3.5 高低风险组的免疫景观差异
高风险组中趋化因子、TNF 家族分子、HLA 分子表达更高，基质、免疫及肿瘤微环境评分均显著升高，提示更强的免疫炎症反应。低风险组 TIDE 评分更低，微卫星不稳定性（MSI）更高，对免疫治疗更敏感。
3.6 免疫治疗敏感性与肿瘤进展
低风险组血管生成评分更高，高风险组细胞周期调控和上皮 - 间质转化（EMT）评分更高，两者在治疗靶点上存在显著差异。TIDE 评分与风险评分正相关，进一步支持低风险患者更适合免疫治疗。
3.7 药物敏感性与风险评分关联
药物敏感性分析显示，低风险组对 AKT 抑制剂 III 更敏感，高风险组对硼替佐米（Bortezomib）响应更佳，为个体化用药提供了依据。
3.8 临床预测模型的效能与应用
整合风险评分与临床变量（年龄、病理分期、TNM 分期）的模型，通过列线图和校准曲线验证了其预测准确性。甲基化分析发现，ACADM 和 ACADSB 在癌组织中甲基化水平更高，提示其作为表观遗传标志物的潜力。
这项研究首次系统揭示了 ccRCC 代谢重编程与免疫微环境的动态互作机制。通过多组学整合分析，不仅鉴定出与预后密切相关的代谢亚组和关键基因，还构建了兼具分子特征与临床参数的预测模型，为 ccRCC 的精准分层治疗提供了新工具。药物敏感性分析则直接对接临床需求，提示 AKT 抑制剂与硼替佐米在不同风险组中的应用价值。此外，甲基化特征的发现为探索 ccRCC 的表观遗传调控开辟了新方向。尽管研究基于公共数据库数据，需更大样本验证，但已为靶向代谢 - 免疫轴的新型疗法研发奠定了基础，有望推动 ccRCC 从 “一刀切” 治疗向个性化医疗的跨越。
