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结直肠癌（CRC）死亡率高且治疗受限，DEHP 作为塑化剂与多种癌症相关但其在 CRC 中的直接作用待解。研究整合多组学数据，通过机器学习等筛选出 CDK1、CDK4、BCL2 等关键基因，发现 DEHP 与相关蛋白强结合，为 CRC 防治提供新方向。
论文解读
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）如同潜伏在人体消化道的 “沉默杀手”，全球每年夺走数十万人的生命。目前，手术、化疗、靶向治疗等手段虽在对抗 CRC 中发挥作用，但肿瘤转移、化疗耐药等难题如同坚固壁垒，让许多中晚期患者陷入治疗困境。环境中广泛存在的塑化剂邻苯二甲酸二（2 - 乙基己基）酯（di-(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP），已被发现与肝癌、胰腺癌等多种癌症千丝万缕，但它在 CRC 发生发展中的直接 “角色” 却迷雾重重。解开 DEHP 与 CRC 之间的 “神秘纽带”，不仅能揭示环境因素致癌的新机制，更有望为 CRC 的预防和治疗点亮新灯塔。
在这样的背景下，广西壮族自治区人民医院的研究人员肩负探索使命，开展了 DEHP 在 CRC 中致癌作用的深入研究。他们的成果发表在《Discover Oncology》，为 CRC 领域的研究注入新活力。
研究人员采用了一系列先进的技术方法。首先从公共数据库获取 TCGA-COADREAD（41 例正常和 476 例癌组织）及 GEO 数据集（GSE32323、GSE21510）的转录组数据，运用 limma 包筛选差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）。借助 SwissTargetPrediction 和 ChEMBL 数据库预测 DEHP 分子靶点，通过 STRING 构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（protein-protein interaction, PPI）网络。利用 LASSO 回归、支持向量机（support vector machine, SVM）、随机森林（Random Forest）等机器学习方法筛选关键基因，结合 SHAP 分析评估基因重要性，采用 ssGSEA 分析免疫细胞浸润，最后通过分子对接实验验证 DEHP 与关键蛋白的结合能力。
研究结果
3.1 86 个共同基因的识别及关键通路
通过 limma 包对 TCGA 数据进行差异表达分析，结合疾病靶点、DEHP 靶点，筛选出 86 个共同基因。GO 分析显示这些基因富集于 MAPK 级联正调控等生物过程，KEGG 分析表明其主要参与 PI3K-Akt 和 p53 信号通路，提示 DEHP 可能通过这些通路推动 CRC 进展。
3.2 PPI 网络构建与 14 个候选基因筛选
利用 STRING 构建含 86 个节点的 PPI 网络，通过 Cytoscape 的 cytohubba 插件，结合 Degree、MCC、Stress 三种方法，筛选出 14 个候选基因，包括 BCL2、CDK1、CDK4 等。
3.3 机器学习识别关键基因
通过 Wilcoxon 检验、SVM、LASSO 回归、随机森林等多方法交叉验证，最终确定 CDK1、CDK4、BCL2 为关键基因，它们在模型中展现出高预测效能。
3.4 SHAP 分析揭示基因重要性
SHAP 模型显示，CDK1 和 CDK4 的 SHAP 值显著高于 BCL2，表明其表达变化对 CRC 预测影响更大，进一步凸显二者在 DEHP 致癌机制中的核心地位。
3.5 免疫细胞浸润与基因相关性
ssGSEA 分析发现，CRC 患者肿瘤微环境中多种免疫细胞浸润水平异常。关键基因与免疫细胞浸润显著相关，如 BCL2 与活化 B 细胞、自然杀伤细胞等相关，CDK1、CDK4 与多种 T 细胞亚群相关，提示 DEHP 可能通过调控免疫微环境促进肿瘤发展。
3.6 分子对接验证结合能力
分子对接实验表明，DEHP 与 BCL2、CDK1、CDK4 的结合能分别为 - 8.7、-7.8、-6.8 kcal/mol，显示出强结合亲和力，从分子层面证实了 DEHP 与这些关键蛋白的直接相互作用。
结论与讨论
本研究通过多组学整合分析与分子对接实验，系统性揭示了 DEHP 在 CRC 中的致癌机制。研究确认 CDK1、CDK4、BCL2 为 DEHP 诱导 CRC 的关键介质，它们通过调控 PI3K-Akt、p53 等信号通路，影响细胞增殖、凋亡，并与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润密切相关。DEHP 与关键蛋白的强结合能力，为 “DEHP 通过直接作用于这些蛋白发挥致癌效应” 提供了确凿证据。
这些发现不仅填补了 DEHP 与 CRC 直接关联研究的空白，更为 CRC 的防治开辟了新路径。靶向 CDK1、CDK4、BCL2 及其相关通路，有望开发出更具针对性的治疗策略，同时提示减少 DEHP 暴露可能成为 CRC 预防的重要手段。尽管研究基于公共数据，尚未经基础实验全面验证，但其为后续机制研究和临床转化奠定了坚实基础，彰显了环境因素与癌症研究的重要价值。
