"炎症-免疫-代谢"网络在非小细胞肺癌中的多组学解析：NAAG调控新机制与治疗靶点探索

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)复杂的"炎症-免疫-代谢"交互网络，通过孟德尔随机化(MR)分析整合91种炎症因子、731种免疫细胞和1400种代谢物数据，结合FinnGen和UK Biobank队列验证，首次揭示N-乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)通过抑制STAT1/Notch通路发挥抗癌作用，并鉴定CCL11等关键炎症蛋白及效应记忆CD4+ T细胞的调控作用。研究为NSCLC诊疗提供了新型生物标志物和靶向干预策略。

　　

肺癌长期占据癌症相关死亡的首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但五年生存率仍不足20%。当前研究面临三大瓶颈：一是传统单组学研究难以解析炎症、免疫和代谢的复杂互作；二是肿瘤微环境(TME)中关键调控分子不明；三是缺乏跨种族验证的可靠生物标志物。

四川大学华西医院张静琪团队在《Discover Oncology》发表重磅研究，通过创新性整合孟德尔随机化(MR)、单细胞测序和多组学网络分析，首次绘制了NSCLC的"炎症-免疫-代谢"交互图谱。研究采用四大关键技术：1) 基于欧洲人群的FinnGen数据库(5315例NSCLC/314193对照)和UK Biobank队列(2671例肺癌/372016对照)的MR分析；2) 单细胞RNA测序解析GSE198099数据集；3) 蛋白质互作(PPI)网络构建；4) OmicsNet2.0驱动的多组学整合。

3.1 孟德尔随机化分析结果
通过严格筛选SNP(MAF>0.01，F统计量>10)，发现7种代谢物与NSCLC显著相关。NAAG展现最强保护效应(β=-0.08，P=4.6×10^-8)，UK Biobank验证显示其风险降低49%。CCL11被确认为风险因子(β=0.14，P=0.027)，而效应记忆CD4⁺ T细胞(EM CD4⁺AC)显示保护作用(β=-0.167，P=0.001)。

3.2 单细胞分析结果
单细胞解析发现：B细胞在NSCLC组织中比例升高(验证MR结果)，而效应记忆CD4⁺ T细胞在正常组织中更丰富。NAAG在T/NK细胞中激活显著，通过上调TP73转录活性和抑制STAT1/Notch通路发挥作用。Notch通路下调尤其显著(VIPER算法验证)，该通路已知促进上皮-间质转化(EMT)和化疗耐药。

3.3 多组学网络分析
构建的"炎症-代谢"网络揭示：RIMKLB是连接NAAG与ADA/TSLP的关键节点，UBC桥接NAAG-ADA。FOXO信号通路涉及12个节点，其调控细胞周期和代谢的作用被凸显。分子对接显示NAAG与ADA结合能达-6.9 kcal/mol，提示直接互作可能。

讨论与意义
该研究突破性地揭示：1) NAAG通过"TP73上调-STAT1/Notch抑制"双途径抗癌，为首个经跨队列验证的NSCLC保护性代谢物；2) 发现CCL11-CCR3轴促进血管平滑肌迁移的新促癌机制；3) 效应记忆CD4⁺ T细胞的保护作用为免疫治疗提供新方向。临床转化方面，NAAG可作为诊断生物标志物，其类似物或成新型靶向药物；CCL11抑制剂联合抗血管治疗值得探索。研究建立的"多组学-MR-单细胞"范式为复杂疾病机制解析树立了新标杆。

局限性包括欧洲人群偏倚和B细胞亚型未细分。未来需开展亚洲人群验证和NAAG递送系统开发。该成果为NSCLC的精准诊疗提供了全新视角和干预策略。