编辑推荐：
为探究胃癌（GC）肿瘤微环境（TME）调控机制，研究人员基于 TCGA 和 GEO 数据，结合 ESTIMATE 算法、COX 回归及单细胞分析等，发现 P - 选择素（SELP）高表达与胃癌免疫微环境改变及预后不良相关，且可促进上皮 - 间质转化（EMT），为免疫治疗提供新靶点。
胃癌作为全球高发恶性肿瘤，其治疗困境与肿瘤微环境（TME）密切相关。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为部分患者带来希望，但多数胃癌患者对免疫治疗响应有限，核心问题在于 TME 中免疫细胞与肿瘤细胞的互作机制尚未完全明晰。如何精准解析 TME 组成、筛选关键调控分子，成为突破胃癌治疗瓶颈的关键。
海军军医大学长海医院的研究团队针对这一难题，开展了一项围绕胃癌免疫微环境调控机制的深入研究。研究成果发表于《Discover Oncology》，揭示了 P - 选择素（SELP）在胃癌免疫微环境中的关键作用，为胃癌免疫治疗提供了新的分子靶点和理论依据。
研究方法
研究整合多组学数据，首先通过癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取 410 例胃腺癌（STAD）样本的转录组数据，利用 ESTIMATE 算法计算样本的免疫评分（ImmuneScore）、基质评分（StromalScore）和 ESTIMATE 评分，评估 TME 中免疫和基质成分比例。通过单变量 COX 回归分析和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络构建，筛选与预后相关的差异表达基因（DEGs）。结合 GEO 数据库（GSE84437、GSE167297）的胃癌转录组及单细胞数据，验证关键基因 SELP 的临床意义，并通过免疫浸润分析、LASSO 回归及单细胞测序等技术，系统解析 SELP 与免疫调节因子的互作机制。此外，通过细胞实验（CCK-8、Transwell、Western blot 等）验证 SELP 对胃癌细胞上皮 - 间质转化（EMT）的调控作用。
研究结果
1. TME 成分与胃癌预后的相关性
ESTIMATE 分析显示，StromalScore 和 ESTIMATE 评分与 STAD 患者总生存期（OS）呈正相关，提示 TME 中基质和免疫成分可能影响预后。免疫评分、基质评分及 ESTIMATE 评分与病理分期、T 分期显著相关，表明 TME 成分与肿瘤进展密切相关。
2. SELP 作为胃癌预后不良的关键分子
通过 PPI 网络与单变量 COX 回归的交叉分析，筛选出 SELP 等 6 个关键基因。生存分析表明，SELP 高表达患者 OS 显著低于低表达组，且其表达水平与病理分期、T/N/M 分期呈正相关，提示 SELP 可作为胃癌预后不良的生物标志物。
3. SELP 对免疫微环境的调控作用
免疫浸润分析显示，SELP 高表达组中记忆 B 细胞、M2 巨噬细胞等免疫细胞比例显著升高，而活化 CD4? T 细胞、M0 巨噬细胞等抗肿瘤免疫细胞减少。基因集富集分析（GSEA）证实，SELP 相关通路富集于免疫调节过程，且其表达与 PD-1、PD-L1 等免疫检查点基因呈正相关，提示 SELP 可能通过重塑免疫微环境影响免疫治疗响应。
4. SELP 相关免疫调节因子的预后价值
通过 LASSO 回归筛选出 8 个与胃癌预后相关的免疫调节因子（PDCD1、TGFB1、CXCR4 等），构建风险评分模型，验证其在 TCGA 和 GEO 队列中的预后预测效能。单细胞测序显示，SELP 主要表达于内皮细胞，其相关免疫调节因子在 T 细胞、髓系细胞中富集，揭示了 SELP 在 TME 中的细胞定位及动态调控模式。
5. SELP 促进胃癌细胞 EMT
细胞实验表明，SELP 抑制剂 KF38789 可显著抑制胃癌细胞（MKN-74、MGC-803）的增殖、迁移和侵袭能力，下调 EMT 相关蛋白（Twist、N - 钙黏蛋白、波形蛋白）表达，上调 E - 钙黏蛋白表达，证实 SELP 通过促进 EMT 加速胃癌进展。
研究结论与意义
本研究系统揭示了 SELP 在胃癌免疫微环境中的双重作用：一方面通过招募免疫抑制性细胞（如 M2 巨噬细胞）营造促癌微环境，另一方面通过调控 EMT 增强肿瘤细胞侵袭能力。SELP 的高表达与胃癌进展、预后不良及免疫检查点分子活化密切相关，提示其可作为胃癌免疫治疗的潜在联合靶点。研究结果不仅深化了对胃癌 TME 调控机制的理解，也为开发基于 SELP 阻断的新型治疗策略（如 SELPI 与 ICIs 联合用药）提供了实验依据，有望为临床胃癌精准治疗开辟新方向。未来需进一步验证 SELP 在更大样本中的预后价值，并探索其与其他免疫调节通路的交互作用，以推动转化医学应用。
