甲状腺激素与前列腺癌的多维关联研究：基于NHANES、孟德尔随机化及生物信息学分析的机制探索与临床意义

为解决甲状腺激素在前列腺癌(PCa)中的作用机制不明确的问题，广州医科大学附属肿瘤医院泌尿外科团队通过NHANES横断面分析、孟德尔随机化(MR)和生物信息学技术，首次证实游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和三碘甲状腺原氨酸(T3)水平与PCa风险呈负相关，并发现ADM5、INPP5B等4个关键基因的免疫调控作用。该研究为PCa的早期预警和靶向治疗提供了新思路。

　　

前列腺癌作为男性第二大高发恶性肿瘤，其发病率持续攀升，但除年龄和遗传因素外，其他可干预风险因素仍不明确。近年来，甲状腺激素作为代谢和细胞生长的关键调控因子，在肿瘤发生中的作用引发关注——动物实验显示三碘甲状腺原氨酸(T₃)能诱导前列腺癌细胞衰老，但人群研究证据存在矛盾。更棘手的是，现有观察性研究难以区分甲状腺功能异常是癌症诱因还是继发改变，而传统实验模型无法完全模拟人体复杂调控网络。

针对这一科学难题，广州医科大学附属肿瘤医院的研究团队在《Discover Oncology》发表了一项突破性研究。他们创新性地采用"观察-因果推断-机制解析"的三阶段研究策略：首先基于美国国家健康与营养调查(NHANES)数据库分析甲状腺激素与前列腺癌标志物的关联；继而通过孟德尔随机化(MR)验证因果关系；最后结合生物信息学挖掘关键基因的调控网络。

研究团队运用了三大关键技术：1) NHANES横断面数据分析，纳入1390例40岁以上男性，采用加权线性/逻辑回归模型校正BMI、PSA等混杂因素；2) 双样本MR分析，以甲状腺药物使用为工具变量，从GWAS数据库获取前列腺癌汇总数据，采用逆方差加权(IVW)为主分析方法；3) 多组学整合分析，通过GEPIA2、TIMER2.0等平台解析差异表达基因的预后价值、免疫微环境特征及通路富集。

3.1 NHANES人群特征分析
数据显示高PCa风险组FT₃(2.977 vs 3.163 pg/mL)和T₃(103.365 vs 111.095 ng/dL)水平显著降低。多因素校正后，FT₃每升高1单位，PSA下降1.05 ng/mL，PCa风险降低79%。限制性立方样条模型揭示甲状腺激素与PCa风险呈线性负相关。

3.4 孟德尔随机化验证
MR分析发现甲状腺药物使用与PCa风险存在因果关联(IVW法β=-0.0434，p=0.0081)，漏斗图显示无显著偏倚。这一结果首次从遗传学角度证实甲状腺激素的潜在保护作用。

3.5-3.9 关键基因发现
从462个SNP中筛选出ADM5、INPP5B、NEURL4和TYK2四个核心基因：

• 蛋白水平验证显示INPP5B、TYK2在癌组织中表达降低
• NEURL4缺失与p53通路失活相关，TYK2下调促进癌症相关成纤维细胞(CAF)浸润
• 临床分期分析发现ADM5在T3B期呈现显著异质性，TYK2扩增与晚期肿瘤侵袭性正相关
• KEGG富集提示这些基因通过PI3K-AKT通路和细胞表面受体酪氨酸激酶信号调控肿瘤进展

这项研究首次构建了"甲状腺激素-遗传变异-免疫微环境"的多维调控网络：一方面，MR分析为甲状腺激素的保护作用提供了III级循证证据；另一方面，发现的4个关键基因中，INPP5B通过调控PTEN/PI3K通路影响细胞迁移，而TYK2作为JAK家族成员，其表达缺失可能导致IL-6等促炎因子信号异常激活。这些发现不仅解释了既往关于甲状腺功能与PCa风险的争议性结果，更提供了可从临床干预的分子靶点——例如，针对TYK2的抑制剂或可成为逆转肿瘤免疫逃逸的新策略。

研究的创新性在于将流行病学观察、因果推断与机制研究无缝衔接，但存在NHANES数据横向性限制、MR结果外推性等局限。未来需要在前瞻性队列中验证甲状腺激素替代治疗的防癌效果，并通过类器官模型阐明ADM5等基因在激素调控网络中的精确作用。该成果为开发基于甲状腺功能监测的PCa风险分层系统和靶向-免疫联合治疗方案奠定了理论基础。