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肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其发病机制复杂，许多关键基因功能尚未明确。本研究整合 GEO 数据库 HCC 数据集，结合 WB、RT-qPCR 等实验，发现 UBA52 和 BARD1 在 HCC 中高表达，通过 PI3K/AKT 通路调控细胞增殖、凋亡，为 HCC 诊断和靶向治疗提供新方向。
肝癌是威胁全球人类健康的 “沉默杀手”，其中国肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的 75%-85%，2022 年全球死亡人数超 75 万，男性发病率是女性的 2-3 倍。尽管手术、靶向治疗等手段不断发展，但由于发病机制复杂（如 CTNNB1、TP53 基因突变，Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR 通路异常），多数患者确诊时已处于晚期，预后极差。因此，挖掘新的分子靶点和信号通路成为破解 HCC 诊疗困境的关键。
儋州市人民医院（儋州市人民医院医疗集团）的研究团队在《Discover Oncology》发表研究，聚焦于 UBA52 和 BARD1 这两个与蛋白降解、DNA 修复密切相关的基因，通过多组学分析与实验验证，揭示其在 HCC 中的作用机制，为靶向治疗提供了重要线索。
研究人员主要采用以下技术方法：
- 生物信息学分析：从 GEO 数据库获取 GSE135631、GSE184733、GSE202853 三组 HCC 数据集，通过 limma 包识别差异表达基因（DEGs），结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）、蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）网络构建（STRING 数据库）筛选核心基因。
- 功能实验验证：利用 Western Blot（WB）和逆转录 - 定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测 UBA52、BARD1 在肝癌细胞系（HepG2、Hep3b）中的表达，通过 PI3K 抑制剂处理和基因敲除实验（siRNA 转染）验证其与 PI3K/AKT 通路的关联。
- 生存分析：基于 TCGA 数据库临床数据，分析核心基因表达与患者预后的相关性。
研究结果
1. 差异表达基因筛选与核心基因鉴定
通过整合分析，共识别出 1277 个 DEGs，富集分析显示这些基因主要参与 mRNA 代谢、细胞周期、PI3K/AKT 信号通路等。结合 WGCNA 和 PPI 网络，确定 UBA52 和 BARD1 为核心基因，其在 HCC 组织中高表达，且与患者生存率呈负相关（Log-rank p<0.05）。
2. 核心基因与 PI3K/AKT 通路的关联
WB 结果显示，HepG2 和 Hep3b 细胞中 UBA52、BARD1 表达显著高于正常肝细胞（L-O2），PI3K 抑制剂（如 pan-PI3K 抑制剂）可下调两者表达，并抑制 PI3K、AKT、p-AKT 等通路关键分子。同时，敲除 UBA52 或 BARD1 可恢复凋亡相关因子（Fas、BAX、Caspase-3）表达，抑制细胞周期蛋白（Cyclin-D1、c-Myc），表明两者通过激活 PI3K/AKT 通路促进 HCC 细胞增殖并抑制凋亡。
3. 免疫浸润与临床相关性分析
免疫浸润分析显示，HCC 样本中活化肥大细胞与中性粒细胞呈正相关，可能与 UBA52/BARD1 调控的肿瘤微环境有关。CTD 数据库分析进一步证实，UBA52、BARD1 与肝肿瘤、肝硬化、炎症等疾病密切相关，提示其在 HCC 发生发展中的多维度作用。
结论与讨论
本研究证实 UBA52 和 BARD1 通过激活 PI3K/AKT 信号通路，调控 HCC 细胞的增殖、凋亡和细胞周期，其高表达是患者预后不良的独立危险因素。这一发现不仅揭示了 HCC 新的分子致病机制，还为临床提供了潜在的早期诊断标志物（如血清 UBA52/BARD1 水平检测）和治疗靶点（如设计针对 UBA52/BARD1 的小分子抑制剂或 siRNA 疗法）。
值得注意的是，研究虽基于公共数据集和细胞实验，但其结果在多组学层面形成了完整的证据链，且与现有文献中 UBA52 在乳腺癌、结直肠癌中的促癌作用，以及 BARD1 在 DNA 修复中的功能一致。未来若结合动物模型和临床样本验证，将更全面地揭示其转化医学价值。此外，研究发现的 UBA52/BARD1 与免疫细胞浸润的关联，为 HCC 的免疫联合治疗策略提供了新方向，例如通过抑制这两个基因增强免疫检查点抑制剂的疗效。
总之，该研究为 HCC 的精准医疗开辟了新路径，有望推动基于分子特征的个性化治疗方案的发展，具有重要的科学意义和临床转化潜力。
