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为探究免疫细胞与白血病的因果关联，研究人员利用两样本孟德尔随机化（MR）分析 731 种免疫细胞特征与白血病的关系，发现 58 种具因果关系的免疫细胞特征，为白血病免疫治疗提供科学依据。
白血病作为造血系统恶性克隆性疾病，每年发病率达 4.54/100,000，主要分为急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓系白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。当前治疗手段虽多样，但疾病复杂性常导致复发与难治，深入探究发病机制、开发新疗法迫在眉睫。大量研究表明，白血病与免疫系统功能障碍密切相关，如 AML 中细胞毒性 CD8
+T 细胞浸润与生存呈负相关，CLL 中 CD4
+和 CD8
+T 细胞功能缺陷，ALL 中 NK 细胞功能受 TGF-β/SMAD 信号通路抑制等。然而，这些关联多源于观察性研究，受混杂变量和反向因果限制，免疫细胞与白血病的因果关系尚不明确。
为解决这一关键科学问题，福建医科大学附属协和医院等机构的研究人员开展了相关研究。团队基于全基因组关联研究（GWAS）数据，运用两样本孟德尔随机化（MR）方法，系统分析 731 种免疫细胞特征与四种白血病亚型的因果关系。该研究成果发表于《Discover Oncology》，为白血病的免疫机制研究和治疗靶点开发提供了新方向。
研究主要采用以下技术方法：从 GWAS 数据库（GCST0001391–GCST0002121）选取 731 种免疫细胞特征作为工具变量，以 FinnGen R9 队列（含 287,136 人，其中 1145 例白血病患者）的白血病数据为结局变量，依据国际疾病分类标准（ICD10）进行诊断分类。通过严格筛选单核苷酸多态性（SNPs），利用逆方差加权（IVW）法、加权中位数法、MR-Egger 法等进行因果分析，并通过敏感性分析验证工具变量的异质性和多效性，最终经错误发现率（FDR）校正确定显著关联。
3.1 急性白血病发病与免疫表型的因果关系
通过 IVW 法分析发现，19 种免疫细胞表型与 ALL 风险相关。其中，HLA DR+CD4+T 细胞上的 CD3、HLA DR+T 细胞上的 CD3、效应记忆 CD8+T 细胞上的 CD3 等为风险因素；IgD+CD38+B 细胞上的 IgD、粒细胞上的 CD80、T/B 细胞比例等为保护因素。对于 AML，鉴定出 3 种风险因素，如粒细胞上的 CD11c、CD45RA-CD28-CD8+T 细胞绝对计数、浆细胞样树突状细胞（pDC）绝对计数；同时发现 9 种保护因素，包括 CD45RA+CD8+T 细胞绝对计数、CD62L+树突状细胞上的 CD62L、HLA DR+CD8+T 细胞比例等。敏感性分析显示，相关免疫细胞类型的 SNPs 无显著异质性和多效性。
3.2 慢性白血病发病与免疫表型的因果关系
CLL 方面，静息 CD4+调节性 T 细胞比例、单核细胞来源的髓系抑制细胞（MDSC）绝对计数等为风险因素；而 CD25++CD8+T 细胞比例、pDC 绝对计数、CD62L-pDC 比例等为保护因素，其中终末分化 CD4+T 细胞绝对计数经 FDR 校正后被确认为独立保护因素。CML 中，CD8+和 CD8dimT 细胞比例、CD45RA-CD28-CD8+T 细胞相关指标为风险因素，未转换记忆 B 细胞比例升高则与 CML 发生呈负相关。异质性和多效性分析表明，CLL 和 CML 相关 SNPs 均无显著异常。
3.3 跨白血病类型的共同免疫表型关联
研究发现，7 种免疫特征与两种白血病类型相关。例如，CD62L-pDC 比例与 ALL 和 CLL 均相关；pDC 绝对计数、粒细胞上的 CD11c、HLA DR+CD8+T 细胞比例等与 AML 和 CLL 相关；CD45RA-CD28-CD8+T 细胞绝对计数则与 AML 和 CML 相关，提示这些免疫细胞可能在多种白血病的发生中扮演共性角色。
研究通过大样本 GWAS 数据和多方法 MR 分析，明确了免疫细胞与白血病的因果关系，鉴定出 58 种具因果关联的免疫细胞特征，其中 15 种为风险因素，43 种为保护因素，并发现跨白血病类型的共同免疫调控靶点。机制上，浆细胞样树突状细胞（pDC）通过调控 Ⅰ 型干扰素分泌和抗原呈递发挥抗肿瘤作用，HLA-DR 相关 T 细胞通过增强免疫识别抑制白血病进展，而终末分化 CD8+T 细胞的异常积累可能促进白血病微环境中的免疫耗竭。
该研究首次系统性揭示了免疫细胞在四种白血病亚型中的因果作用，为白血病的早期预警、免疫干预和药物开发提供了关键靶点。例如，靶向 CD28+CD45RA+CD8dimT 细胞（ALL 风险因素）或增强 HLA DR+T 细胞功能（CML 保护因素）可能成为免疫治疗新策略。尽管研究受限于欧洲人群数据，但其基于遗传工具变量的严谨设计为后续跨种族验证和临床转化奠定了基础，有望推动白血病免疫精准医学的发展。
