透明细胞肾细胞癌中琥珀酰化修饰的蛋白质组学特征及其在能量代谢调控中的意义

为解决透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中琥珀酰化修饰（K-Succ）与能量代谢异常关联机制不明的问题，研究人员通过定量蛋白质组学和琥珀酰化修饰组学技术，首次系统描绘了ccRCC的全局蛋白质组及琥珀酰化修饰图谱。研究发现，ccRCC中328个蛋白质的434个琥珀酰化位点发生显著改变（FC>1.5或p<0.05），这些蛋白主要富集于脂肪酸延伸、三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation）等线粒体代谢通路。该研究为靶向逆转异常琥珀酰化修饰治疗ccRCC提供了新思路，发表于《Discover Oncology》。

　　

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）占肾癌病例的75%，却因晚期诊断和有限治疗手段成为最致命的亚型。其典型特征是代谢重编程，尤其是糖酵解分区和线粒体功能紊乱，但调控这些过程的分子机制尚未明确。近年来，琥珀酰化修饰（Succinylation）作为一种新型蛋白质翻译后修饰（PTM），通过将琥珀酰基团共价结合到赖氨酸（Lysine）残基上，被证实可影响蛋白质稳定性及功能，并与癌症、炎症等疾病相关。然而，ccRCC中琥珀酰化修饰的全景图谱及其在代谢失调中的作用仍是空白。

为解决这一问题，济宁医科大学附属医院的研究团队Dong Yue和Miao Zheng联合开展了ccRCC组织与癌旁组织的对比研究。通过高分辨率质谱技术，他们首次绘制了ccRCC的全局蛋白质组和琥珀酰化修饰图谱，并发现线粒体能量代谢通路中的关键酶类存在广泛修饰异常。该研究发表于《Discover Oncology》，为ccRCC的靶向治疗提供了新视角。

研究采用多项关键技术：1）基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的定量蛋白质组学分析；2）泛抗体富集琥珀酰化修饰肽段技术；3）透射电镜（TEM）观察线粒体超微结构；4）生物信息学分析（包括GO、KEGG和蛋白质互作网络构建）。样本来自3例ccRCC患者的肿瘤组织及远端正常组织队列。

研究结果

1. ccRCC的形态学特征：肿瘤组织呈现黄色坏死灶，电镜显示线粒体嵴结构紊乱，提示能量代谢功能障碍。
2. 蛋白质组差异：鉴定到2412个差异表达蛋白（DEPs），其中37.22%定位于线粒体，显著富集于代谢过程（如脂肪酸延伸和TCA循环）。
3. 琥珀酰化修饰特征：共发现4801个赖氨酸琥珀酰化位点，434个位点（328个蛋白）在ccRCC中显著改变。例如，三功能酶亚基α（HADHA）含44个修饰位点，其下调可能影响脂肪酸β-氧化。
4. 功能富集分析：差异修饰蛋白集中于碳水化合物代谢、TCA循环和氧化磷酸化通路（如IDH₂和SDHB）。
5. 序列偏好性：修饰位点侧翼序列偏好甘氨酸（G）和缬氨酸（V）。

结论与意义
该研究首次揭示ccRCC中琥珀酰化修饰通过调控线粒体能量代谢关键酶（如HADHA、IDH₂）驱动肿瘤进展。例如，TCA循环酶IDH₂的26个修饰位点下调可能抑制线粒体呼吸功能。这些发现不仅填补了ccRCC修饰组学研究的空白，更提出了通过干预异常琥珀酰化（如开发去琥珀酰化酶抑制剂）的治疗新策略。尽管样本量较小，但研究为后续功能验证和大规模临床转化奠定了基础。

（注：全文细节均依据原文，专业术语如TCA cycle（三羧酸循环）、Oxidative phosphorylation（氧化磷酸化）等首次出现时已标注英文缩写，作者姓名及非英文符号保留原格式。）