α 粒子放射配体 [212Pb] Pb-AB001 与 β 粒子放射配体 [1??Lu] Lu-PSMA-617 在播散性前列腺癌小鼠模型中的疗效对比研究及对早期骨转移的潜在治疗价值

为探讨转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗，研究人员对比 [212Pb] Pb-AB001（α 放射配体）与 [1??Lu] Lu-PSMA-617（β 放射配体）疗效。发现前者显著延长小鼠生存期，抑制骨转移，为 mCRPC 尤其是早期转移患者提供新方向。

　　

论文解读

研究背景：突破前列腺癌转移治疗困境

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，约 10%-20% 患者会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中 84% 确诊时已发生转移。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）更是预后极差，80%-90% 患者会出现骨转移，同时常伴随淋巴结、肝、肺等部位转移。尽管 [1??Lu] Lu-PSMA-617（Pluvicto）等靶向治疗药物已获批，但对微转移灶和早期骨转移的疗效有限。β 粒子（如 1??Lu 发射的粒子）组织穿透范围较长（0.2-1.7 mm），线性能量转移（LET）较低（~0.2-2 keV/μm），难以有效杀伤微小癌细胞簇，尤其对循环肿瘤细胞（CTCs）和微转移灶效果不佳。而 α 粒子具有高 LET（50-230 keV/μm）和短组织射程（<100 μm），能精准杀伤靶细胞，引发密集 DNA 损伤。基于此，探索 α 粒子放射配体 [212Pb] Pb-AB001 在 mCRPC 治疗中的潜力具有重要临床意义。

挪威奥斯陆大学医院等机构的研究人员开展了一项对比 [212Pb] Pb-AB001 与 [1??Lu] Lu-PSMA-617 在播散性前列腺癌小鼠模型中疗效的研究。该研究成果发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》，为 mCRPC 治疗提供了新视角。

关键技术方法

1. 细胞模型构建：将 PC-3 PIP 细胞转导荧光素酶标记，建立 PC-3 PIP-luc 细胞株，通过心内注射构建播散性前列腺癌小鼠模型。
2. 影像技术：利用生物发光成像（BLI）监测肿瘤负荷，[1?F] F-PSMA-1007 μPET/μCT 评估 PSMA 靶向摄取，SPECT/μCT 和 γ 放射自显影分析 [212Pb] Pb-AB001 分布。
3. 治疗方案：分别给予小鼠不同活度的 [212Pb] Pb-AB001（0.24-1.0 MBq）或 [1??Lu] Lu-PSMA-617（22-66 MBq），观察生存情况及转移灶变化。
4. 组织分析：通过放射学检查骨转移情况，检测血清生化指标和血液学参数评估毒性。

研究结果

1. 模型表征与配体结合：心内注射 PC-3 PIP-luc 细胞后，小鼠在肾脏、肝脏、睾丸和脑等器官检测到转移信号。[212Pb] Pb-AB001 与 [1??Lu] Lu-PSMA-617 在 PC-3 PIP-luc 细胞中特异性结合率分别为 46.8±3.9% 和 39.6±4.2%，内化比例相近。
2. 体内分布与疗效：γ 放射自显影显示 [212Pb] Pb-AB001 在转移灶（如股骨骨骺、肺、肝）呈局灶性分布，提示对微转移灶的靶向性。[212Pb] Pb-AB001 治疗组小鼠中位生存期达 43-47 天，显著长于对照组（25 天）和 [1??Lu] Lu-PSMA-617 组（21-27 天）。
3. 骨转移抑制：对照组 94% 小鼠出现骨转移，[1??Lu] Lu-PSMA-617 组骨转移率随活度增加降低（22 MBq 组 88%，66 MBq 组 25%），而 [212Pb] Pb-AB001 治疗组未检测到骨转移。
4. 安全性：各治疗组与对照组在器官重量、血清肝酶、淀粉酶、尿素及血液细胞计数等方面无显著差异，表明 [212Pb] Pb-AB001 和 [1??Lu] Lu-PSMA-617 毒性较低。

研究结论与讨论

本研究首次在播散性前列腺癌模型中对比 α 与 β 放射配体疗效，发现 [212Pb] Pb-AB001 凭借高 LET 和短射程特性，对微转移灶和早期骨转移的治疗效果显著优于 [1??Lu] Lu-PSMA-617，且安全性良好。尽管 [1??Lu] Lu-PSMA-617 对较大转移灶有一定抑制作用，但对微转移和 CTCs 效果不足，而 [212Pb] Pb-AB001 填补了这一空白。研究结果为 mCRPC 患者，尤其是存在早期转移风险的人群提供了新的治疗策略。未来需进一步开展剂量学和毒性分析，以推动 [212Pb] Pb-AB001 的临床转化。该研究不仅拓展了前列腺癌靶向治疗的思路，也为 α 粒子治疗在其他实体瘤中的应用提供了参考。