靶向髓系分化蛋白 2（MD2）通过 MAPK 和 NF-κB 信号通路抑制炎症和铁死亡改善类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）因缺乏有效治疗方案仍是难题。研究发现 MD2 在 RA 患者及胶原诱导 RA 小鼠模型中高表达，MD2 敲除可缓解 RA 症状、抑制炎症及铁死亡，其机制与抑制 MAPK 和 NF-κB 信号通路相关，MD2 或成 RA 治疗新靶点。

　　髓系分化蛋白 2（myeloid differentiation protein 2，MD2）作为天然免疫系统中 toll 样受体 4（toll-like receptor 4，TLR4）的共受体，已成为抗炎治疗的潜在靶点。类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以持续性滑膜炎症和进行性关节破坏为特征的慢性自身免疫性疾病，因缺乏有效的治疗选择，仍面临治疗挑战。本研究探讨了 MD2 在 RA 发病机制和进展中的作用。研究发现，MD2 在 RA 患者的全血和滑膜组织中均过度表达。此外，在胶原诱导的 RA 小鼠模型中，MD2 表达上调。MD2 敲除显著减轻了 RA 的关键症状，包括体重改善、爪肿胀减轻，以及骨破坏和软骨侵蚀减少。此外，MD2 缺乏导致血清炎症细胞因子水平显著降低，滑膜组织中炎症蛋白表达减少。值得注意的是，动物模型显示，MD2 的基因缺失在关节炎病理生理过程中发挥了有效的抗铁死亡作用。这种保护作用在细胞水平上通过药物干预得以重现，靶向 MD2 的抑制剂有效减轻了脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞铁死亡性细胞死亡，这通过包括谷胱甘肽耗竭和脂质过氧化等特征性生物标志物得以证实。从机制上讲，MD2 敲除后铁死亡和炎症的减少与滑膜组织中丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路的抑制有关。这些结果表明，在 RA 背景下，MD2 在炎症反应和铁死亡中均起着关键作用。因此，MD2 是 RA 发病机制的关键介质，也是治疗这种致残性疾病的创新治疗靶点。